Santé osseuse dans le cancer avancé de la prostate

Chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate avancé sous déprivation androgénique, une ostéodensitométrie initiale doit être effectuée et un traitement anti-résorptif de l’ostéoporose doit être envisagé en cas d’ostéopénie/ostéoporose avérée ou de risque accru de fracture. Les bisphosphonates ou le dénosumab ne sont pas indiqués pour le traitement des métastases osseuses chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate métastatique sans castration et peuvent entraîner une augmentation de l’incidence des complications telles que l’ostéonécrose de la mâchoire. L’utilisation du dénosumab ou du zolédronate est utile en cas de cancer de la prostate métastasé au niveau osseux et résistant à la castration, sous réserve d’une supplémentation adéquate en calcium et en vitamine D.

Introduction

Le cancer avancé de la prostate est souvent observé chez les hommes âgés. Les traitements médicamenteux du cancer de la prostate métastasé, tels que le traitement par déprivation androgénique (ADT) suivi d’une carence en testostérone, ainsi que l’administration concomitante de stéroïdes dans le cadre d’un traitement par abiratérone, docétaxel ou cabazitaxel, ont une influence défavorable sur la densité osseuse. D’autant plus que l’ADT est souvent effectué pendant plusieurs années. Le développement d’une ostéoporose avec ses complications est donc à prendre en compte. En outre, les patients atteints de cancer de la prostate métastasé présentent des métastases osseuses dans près de 90% des cas. Les événements squelettiques (SRE) tels que les fractures pathologiques, les compressions spinales, la radiothérapie ou la stabilisation orthopédique des métastases osseuses, représentent des complications potentielles des métastases osseuses avec une morbidité élevée et des coûts importants ; c’est pourquoi la santé osseuse des hommes atteints d’un cancer de la prostate avancé doit être surveillée et un traitement ciblé sur l’os doit être envisagé à temps. La particularité du cancer de la prostate est que la survie moyenne avec des métastases squelettiques est de plusieurs années à partir de la date du diagnostic, ce qui explique que l’utilisation de traitements antirésorptifs doit être adaptée à la situation individuelle de la maladie. Nous allons maintenant aborder les différentes possibilités thérapeutiques, ainsi que les situations cliniques typiques.

Bisphosphonates et inhibition du “Receptor Activator of NF-κ Ligand” (RANKL)

Le remodelage osseux est contrôlé par les ostéoblastes qui fixent la nouvelle substance osseuse et par les ostéoclastes qui résorbent la matrice osseuse inorganique et organique. Dans un remodelage osseux physiologique, la fonction des ostéoblastes et des ostéoclastes est en équilibre, ce qui garantit le maintien de la masse osseuse (Fig. 1A). L’apparition de métastases osseuses entraîne une augmentation de l’activité des ostéoclastes, suivie d’une résorption osseuse accrue, qui peut être responsable de complications squelettiques. La voie de signalisation RANKL est un mécanisme crucial dans la différenciation, l’activation et la survie des ostéoclastes, qui est surrégulé chez les patients atteints de métastases osseuses (Fig. 1B). Ces découvertes ont conduit au développement de substances antirésorptives visant à inhiber l’activité des ostéoclastes et donc à prévenir la résorption osseuse. Les bisphosphonates fixent le calcium à la surface de l’os et sont phagocytés par les ostéoclastes, ce qui entraîne leur apoptose. L’anticorps monoclonal humain dénosumab se lie au RANKL avec une affinité et une spécificité élevées. L’inhibition de l’interaction avec RANK empêche la résorption osseuse et la destruction osseuse liée au cancer en réduisant le nombre et l’activité des ostéoclastes.

Prophylaxie de l’ostéoporose sous déprivation androgénique en cas de cancer de la prostate

En raison du blocage de la synthèse de la testostérone, l’ADT entraîne une diminution de la densité osseuse avec un risque de développement de l’ostéoporose. Au début d’un traitement ADT prolongé (>6 mois), il convient donc de procéder à une ostéodensitométrie pour déterminer la densité osseuse. En présence d’une ostéopénie, il existe un risque accru de développer une ostéoporose symptomatique – cette évolution doit être prévenue.

Une étude de phase 3 chez des hommes atteints de cancer de la prostate traités par ADT et présentant soit une ostéopénie (T-score <-1) ou ayant des antécédents de fracture ostéoporotique a montré une réduction significative de l’incidence des fractures vertébrales au cours des deux premières années de traitement ADT lorsque les patients recevaient une prophylaxie de l’ostéoporose par dénosumab (60 mg tous les six mois) [1].

Une amélioration de la densité osseuse a également été observée avec les bisphosphonates chez les hommes sous ADT, mais aucune étude randomisée n’a été réalisée à ce sujet. En conséquence, le dénosumab ou les bisphosphonates doivent être envisagés chez les patients sous TAD, en cas d’ostéoporose avérée ou de risque accru de fracture (antécédents d’ostéoporose/fractures ostéoporotiques, ostéodensitométrie avec T-score <-1, prise continue de glucocorticoïdes), à la dose et à la fréquence correctes pour cette indication (par ex. dénosumab 60 mg tous les six mois). Des modifications simultanées du mode de vie et une supplémentation suffisante en calcium et en vitamine D sont également recommandées (tab. 1).

Cancer de la prostate métastasé à l’os sous castrationnaïve

Une étude randomisée de phase 3 a évalué le bisphosphonate zolédronate à une dose mensuelle de 4 mg chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastasé au niveau osseux et naïf de castration (ces patients répondent dans 90% des cas au traitement par ADT) [2]. Une réduction du risque d’événements squelettiques, le critère d’évaluation principal de l’étude, ainsi qu’une amélioration de la survie globale n’ont pas été démontrées. Le dénosumab n’a pas été évalué dans cette indication. En conséquence, les bisphosphonates et les inhibiteurs de RANKL ne sont pas indiqués chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate métastasé au niveau osseux et naïf de castration. Le statut d’autorisation de mise sur le marché des bisphosphonates et du dénosumab en Suisse (“traitement des patients atteints de métastases osseuses de tumeurs solides en association avec un traitement antinéoplasique standard”) ne correspond malheureusement pas à cette évidence d’étude, ce qui entraîne un risque de surtraitement de ce groupe de patients, avec un risque accru de toxicité, notamment l’apparition d’ostéonécroses maxillaires (ONJ) et d’hypocalcémies (potentiellement mortelles). En revanche, comme indiqué plus haut, la prophylaxie de l’ostéoporose doit bien entendu être envisagée pour ce groupe de patients.

Cancer de la prostate métastatique osseux résistant à la castration

Les études clés de Saad et al. [3,4] ont démontré une réduction significative du risque d’événements squelettiques pour le zolédronate par rapport au placebo, à la dose de 4 mg toutes les trois semaines pendant 15 à 24 mois maximum, chez des hommes atteints d’un cancer de la prostate métastasé au niveau osseux et résistant à la castration. Une étude de suivi a montré la supériorité du dénosumab (120 mg par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines) sur le zolédronate dans cette indication [5]. Le délai médian de survenue du premier événement squelettique a été prolongé de 3,5 mois avec le dénosumab versus zolédronate (20,7 vs 17,1 mois, HR 0,82, IC 95% 0,71-0,95, p=0,008). Les hypocalcémies de grade ≥3 ont été plus nombreuses dans le groupe dénosumab (5 vs 1%), les ONJ ont été rares dans les deux groupes au cours des deux premières années (2 vs 1%). Il convient toutefois de noter que l’utilisation du dénosumab pendant plusieurs années entraîne une augmentation significative de l’incidence de l’ONJ, qui peut atteindre 8% à long terme. L’utilisation du dénosumab ou du zolédronate est certainement utile en cas de cancer de la prostate métastasé au niveau osseux et résistant à la castration, sous réserve d’une supplémentation adéquate en calcium et en vitamine D. Il convient toutefois de noter que le recrutement des patients dans ces études a eu lieu avant l’ère des nouvelles substances antinéoplasiques que sont l’abiratérone, l’enzalutamide et le radium. Pour tous ces médicaments, une réduction significative des événements squelettiques a été observée dans les études qui ont finalement conduit à leur approbation [6–8].

La question du dosage et de la fréquence optimale des substances antirésorptives reste non résolue. Dans une étude randomisée de phase 3, la dose de zolédronate administrée tous les trois mois n’était pas inférieure à la dose mensuelle standard chez les patients atteints de cancer métastatique (dont plus de 600 patients atteints de cancer de la prostate) en ce qui concerne le critère d’évaluation principal de l’ERS [9]. Une étude du Groupe suisse de recherche clinique sur le cancer (étude SAKK 96/12, voir www.sakk.ch) teste actuellement la posologie standard du dénosumab contre une fréquence réduite chez des hommes atteints de cancer de la prostate métastasé au niveau osseux et résistant à la castration, en tenant compte notamment de la fréquence croissante des ONJ au cours de la période de traitement.

Cancer de la prostate résistant à la castration sans preuve de métastases osseuses

Le dénosumab (120 mg toutes les quatre semaines) a également été étudié dans une étude de phase 3 chez des hommes atteints d’un cancer de la prostate avec un taux de PSA croissant sous une déprivation androgénique, mais sans présence de métastases (patients dits M0 CRPC) [10]. Dans ce cas, on a certes constaté une prolongation de la survie sans métastases osseuses, mais sans avantage pour la survie globale. Le bénéfice a été jugé non pertinent d’un point de vue clinique par les autorités réglementaires et par les experts lors de la conférence de consensus sur le cancer de la prostate de Saint-Gall (APCCC) en 2015, et n’est donc en principe pas recommandé. Le dénosumab n’est également autorisé dans aucun pays pour cette indication.

Résumé et perspectives

Le traitement ostéoprotecteur est un pilier important du traitement du cancer de la prostate métastasé au niveau osseux dans certaines indications. Nos recommandations sont résumées dans le tableau 1 . Les surthérapies doivent être évitées, notamment en raison du risque d’effets secondaires rares mais graves. Des études en cours permettront à terme de préciser la posologie et la fréquence de traitement des bisphosphonates et des inhibiteurs de RANKL. Jusqu’à présent, rien n’indique que les inhibiteurs de RANKL ont un effet antinéoplasique dans le cancer de la prostate qui soit cliniquement pertinent et se traduise par une amélioration de la survie. Ainsi, les bisphosponates ou le dénosumab ne doivent être utilisés que dans le cadre du traitement de l’ostéoporose, ou pour prévenir les SRE, dans le cas du cancer de la prostate réfractaire à la castration.

Littérature :

1. Smith MR, et al. : Denosumab chez les hommes recevant un traitement de privation d’androgènes pour le cancer de la prostate. NEJM 2009 ; 361(8) : 745-755.
2. Smith MR, et al : Essai contrôlé randomisé de l’acide zolédronique précoce chez les hommes atteints de cancer de la prostate sensible à la castration et de métastases osseuses : résultats du CALGB 90202 (alliance). J Clin Oncol 2014 ; 32 : 1143-1150.
3. Saad F, et al : A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002 ; 94 : 1458-1468.
4. Saad F, et al : Efficacité à long terme de l’acide zolédronique pour la prévention des complications squelettiques chez les patients atteints de cancer de la prostate métastatique réfractaire aux hormones. J Natl Cancer Inst 2004 ; 96 : 879-882.
5. Fizazi K, et al : Dénosumab versus acide zolédronique pour le traitement des métastases osseuses chez les hommes atteints de cancer de la prostate résistant à la castration : une étude randomisée en double aveugle. Lancet 2011 ; 377 : 813-822.
6. Logothetis CJ, et al : Effet de l’acétate d’abiratérone et de la prednisone par rapport au placebo et à la prednisone sur le contrôle de la douleur et les événements liés au squelette chez les patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration : analyse exploratoire des données de l’essai randomisé COU-AA-301. Lancet Oncol 2012 ; 13 : 1210-1217.
7. Fizazi K, et al : Effect of enzalutamide on time to first skeletalrelated event, pain, and quality of life in men with castration-resistant prostate cancer : results from the randomised, phase 3 AFFIRM trial. Lancet Oncol 2014 ; 15 : 1147-1156.
8. Sartor O, et al : Effet du dichlorure de radium 223 sur les événements squelettiques symptomatiques chez les patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration et de métastases osseuses : résultats d’un essai randomisé en double aveugle de phase 3. Lancet Oncol 2014 ; 15 : 738-746.
9. Himelstein AL, et al. CALGB 70604 (Alliance) : A Randomized Phase III Study of Standard Dosing vs. Longer Interval Dosing of Zoledronic Acid in Metastatic Cancer. Réunion annuelle de l’ASCO 2015. Abstract 9501.
10. Smith MR, et al : Denosumab and bone-metastasis-freesurvival in men with castration-resistant prostate cancer : results of a phase 3, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2012 ; 379 : 39-46.
11. Dougall WC : Voies moléculaires : rôles dépendant et indépendant de l’ostéoclaste de la voie RANKL/RANK/OPG dans la genèse et la métastase des tumeurs. Clin Cancer Res 2012 ; 18(2) : 326-335.

InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2016 ; 4(5) : 8-12