Schizophrénie - Nouveautés dans la compréhension et le traitement de la maladie

A l’occasion du symposium “Thérapies modernes de la psychose”, des experts ont présenté des exposés sur des aspects centraux des bases, du dépistage précoce, de la prévention et du traitement des psychoses. La planification individualisée du traitement sur la base de directives, d’une part, et l’acceptation variable de la pharmacothérapie, d’autre part, conduisent à la question de savoir quels sont les composants pertinents pour un traitement réussi.

“Erich Seifritz, Zurich, a introduit la manifestation. Cette multidimensionnalité des maladies psychiatriques ressort d’études récentes, expliquées par le professeur Dieter F. Braus, de Wiesbaden. Dans le cadre de l’initiative ENIGMA, il a utilisé l’humour pour décrire cette approche en déclarant : “Il y a de la neuro dessus et de la psychiatrie dedans”[1]. Des études menées par l’ENIGMA montrent qu’il existe des signatures différentes entre différents troubles psychiatriques : Par exemple, les aires sous-corticales montrent des différences structurelles significatives entre la schizophrénie et le trouble dépressif majeur [2–4].

La psychose primaire est aujourd’hui considérée comme un trouble fondamental de la maturation cérébrale [5]. Au cours de la vie, les changements microstructurels se manifestent de différentes manières à différents stades de la vie. Par exemple, alors que le cannabis peut co-induire une psychose primaire au début et au milieu de la puberté, il peut induire un trouble psychotique secondaire après la puberté. Une multitude de changements se produisent dans le cerveau, les deux facteurs déterminants étant la myélinisation – c’est-à-dire la substance blanche et la connectivité – et la perte de plasticité, c’est-à-dire la capacité du cerveau à s’adapter. Un autre rôle important est joué par les systèmes dopaminergiques, sérotoninergiques, glutamatergiques, dont les mécanismes d’action sur l’émotion, la cognition, l’impulsivité, etc. ont fait l’objet de recherches intensives au cours des 25 dernières années et ont donné naissance à de nouveaux psychotropes [6,7].

Un domaine de recherche récent, qui a pu se développer notamment grâce aux progrès de la numérisation, concerne l’encerclement des maladies polygéniques. La schizophrénie et les troubles bipolaires présentent des corrélations génétiques et le trouble de stress post-traumatique et la schizophrénie également [8,9]. Par conséquent, les expériences associées au stress et la psychose sont liées. Cela conduit à un concept qui fait actuellement l’objet d’un débat international important, celui des prédispositions génétiques.

Cependant, une seule variante structurelle ne conduit pas à un trouble du spectre de la schizophrénie, pas plus que plusieurs marques de vulnérabilité de prédispositions génétiques ne le laissent supposer. De plus, une influence de l’environnement est nécessaire dans les phases vulnérables de la maturation du cerveau [10]. Il peut s’agir de maladies, de stress, de malnutrition et de l’activation du système immunitaire qui en résulte. En fonction de la prédisposition génétique et des “insults” qui se produisent à des stades vulnérables du développement cérébral, ceux-ci entraînent une “réponse”. Il peut s’agir d’autisme, de troubles bipolaires ou de schizophrénie. Ainsi, les aspects immunologiques deviennent le point de mire de la physiopathologie.

Le stress et l’immunologie ont un impact sur les cytokines pro-inflammatoires et donc sur la sensibilisation de l’enfant au cours des 1000 premiers jours [11]. Des découvertes récentes montrent également qu’après la première phase d’organogenèse au cours de la première année de vie, il existe encore une migration extensive de jeunes neurones chez les humains. Ceux-ci se différencient ensuite en interneurones, qui agissent également sur le contrôle de la dopamine et de la sérotonine.

Grâce à ces avancées en neurosciences et en génétique, la compréhension de la physiopathologie s’améliore, tandis que les interdépendances complexes dans l’apparition des maladies mentales deviennent claires.

Le problème des recommandations de traitement

Le professeur Dr. h.c. mult. Le Dr Siegrid Kasper, Vienne, a guidé l’auditoire à travers la diversité des recommandations internationales en matière de traitement, en mettant l’accent sur les lignes directrices de la WFSBP*. L’une des difficultés avec les guidelines en général est que leur élaboration remonte parfois à longtemps. Par exemple, les les lignes directrices citées “Acute treatment of schizophrenia and management of treatment resistance” datent de 2012 et ont probablement été élaborées en 2010. Il est probable que certains classements de produits pharmacologiques ne soient plus à jour après avoir fait l’objet d’un examen approfondi dans le cadre d’études de phase IV. Kasper a attiré l’attention sur la lurasidone dans ce contexte. Il en va de même pour le guide S3 de la Société allemande de psychiatrie, de psychothérapie et de neurologie (DGPPN), qui est actuellement en cours de révision et devrait être finalisé cette année. Il faut tenir compte des catégories d’évaluation des guidelines, ainsi les méta-analyses ont un poids différent dans les systèmes d’évaluation respectifs des différents guidelines.

Ne pas oublier le corps lors du traitement

Un avertissement clair a été donné par le professeur Gregor Hasler, Berne : des études suisses et internationales montrent [12] que les personnes atteintes de maladies psychiatriques graves ont une durée de vie réduite (environ 10 à 20 ans). “Cette réduction ne s’explique que dans une faible mesure par l’augmentation du risque de suicide (5%)”, a déclaré Hasler. Les données recueillies dans le cadre du système de santé publique au Danemark montrent que les patients atteints de schizophrénie ne bénéficient pas de l’augmentation générale et constante de l’espérance de vie, mais stagnent au même niveau [13]. Une autre étude montre l’évolution de la prise de poids chez les patients qui consomment des psychotropes [14]. Les personnes qui prennent du poids au cours des premiers mois ont un risque accru de devenir obèses par la suite. “On peut soupçonner que cela est lié à la médication”, a déclaré Hasler. “Les changements de régime et les conseils nutritionnels peuvent avoir un impact positif sur l’évolution du poids. Cependant, les résultats à long terme de telles mesures sont décevants”. Dans ce contexte, Hasler a souligné la nécessité de choisir les médicaments antipsychotiques en fonction des risques cardiométaboliques potentiels. En se basant sur quelques études, il a expliqué que la lurasidone présente un profil cardiométabolique relativement avantageux (tableau 1) [15–20].

Le professeur Thomas J. Müller, Meiringen, a également évoqué le côté problématique des antipsychotiques bien efficaces. Il critique le fait que l’on n’ait pas réussi jusqu’à présent à satisfaire les besoins des praticiens et des patients en termes de bon rapport efficacité/effets secondaires. Les antipsychotiques de nouvelle génération ont certes moins d’effets secondaires psychomoteurs, mais les effets secondaires métaboliques et aussi cardiaques constituent des défis, comme l’a déjà expliqué Hasler. Cependant, le plus grand choix d’antipsychotiques disponibles aujourd’hui permet au praticien d’obtenir la meilleure adaptation individuelle possible.

Une autre perspective sur la place des médicaments

Ambros Uchtenhagen, Zurich, ne veut en aucun cas que l’on sous-estime l’importance des médicaments dans le traitement des troubles du spectre de la schizophrénie. Il a expliqué que l’abandon des médicaments n’était possible que dans de rares cas et qu’il s’agissait plutôt d’une exception. Il est important d’intégrer la médication dans un concept de traitement personnalisé – tout comme la médication elle-même doit être adaptée au patient, ce que Kasper a déjà évoqué. Ainsi, des prédispositions génétiques peuvent contribuer à ce qu’un médicament soit traité trop rapidement ou pas du tout. Le choix de la substance et le dosage exigent un contrôle et, si nécessaire, des améliorations. Pour l’intégration requise, il est important qu’il existe une relation thérapeutique solide entre le médecin et le patient, que le patient reçoive suffisamment d’informations et que la planification de la thérapie soit effectuée en commun, a rappelé Uchtenhagen, soulignant ainsi la composante interpersonnelle critique pour le succès de la thérapie. Les effets secondaires potentiels ou existants doivent être traités dans le cadre d’un échange ouvert entre eux.

En principe, une compréhension biologique de la maladie peut soulager le patient, car les questions de culpabilité ne sont plus au centre de ses préoccupations et il peut se concentrer sur son traitement. Une compréhension de la psychose comme une “maladie du cerveau” à traiter avec des médicaments peut toutefois aussi avoir un effet dépressif – c’est-à-dire être comprise comme un handicap fatal à vie.

Le professeur Uchtenhagen considère les questions comme l’instrument thérapeutique le plus important. Ils permettent de comprendre la situation et les préoccupations du patient, le choix et la gestion des aspects pertinents pour la thérapie et rendent les évitements tangibles pour le patient et adressables sur le plan thérapeutique.

Source : Symposium Thérapie moderne de la psychose 18 janvier 2018, Zurich.
Organisation et direction : Prof. Dr. med. Erich Seifritz

* World Federation of Societies of Biological Psychiatry guidelines for biological treatment of schizophrenia – a short version for primary care. www.wfsbp.org

Littérature :

Bearden CE,Thompson PM : Initiatives mondiales émergentes en neurogénétique : le consortium Enhancing Neuroimaging Genetics through Meta-Analysis (ENIGMA). Neuron 2017 ; 94(2) : 232-236.
Schmaal L, et al : Altérations cérébrales sous-corticales dans le trouble dépressif majeur : résultats du groupe de travail ENIGMA sur le trouble dépressif majeur. Molecular Psychiatry 2016 ; 21(6):806-812.
van Erp TG, Hibar DP, et al. : Anomalies du volume cérébral sous-cortical chez 2028 individus atteints de schizophrénie et 2540 témoins sains via le consortium ENIGMA. Molecular Psychiatry 2016 ; 21(4) : 585.
Schmaal L, Hibar DP, et al : Cortical abnormalities in adults and adolescents with major depression based on brain scans from 20 cohortes worldwide in the ENIGMA Major Depressive Working Group. Molecular psychiatry 2017 ; 22(6) : 900-909.
Davis J, Eyre H, et al. : A review of vulnerability and risks for schizophrenia : beyond the two hit hypothesis. Neuroscience & Biobehavioral Reviews 2016 ; 65 : 185-194.
Seeman P, Weinshenker D, et al : Dopamine supersensitivity correlates with D2High states, implying many paths to psychosis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2005 ; 102(9) : 3513-3518.
Murray GK, et al. : Comment la dérégulation de la dopamine conduit-elle aux symptômes psychotiques ? Signalisation anormale d’erreur de prédiction mésolimbique et mésostriatale dans la psychose. Molecular psychiatry, 2008 ; 13(3) : 239.
Sullivan PF, et al : Psychiatric genomics : an update and an agenda. American Journal of Psychiatry 2017 ; 175(1) : 15-27.
Horváth S, Mirnics K : La schizophrénie en tant que trouble des voies moléculaires. Biological Psychiatry 2015 ; 77(1) : 22-28.
Giovanoli S, Engler H, et al : Le stress à la puberté masque les conséquences neuropathologiques latentes de l’activation immunitaire prénatale chez la souris. Science 2013 ; 339(6123) : 1095-1099.
Paredes MF, James D et al. : Migration extensive de jeunes neurones dans le lobe frontal humain infantile. Science 2016, 354(6308) : aaf7073.
Choong E, Bondolfi G, et al. : Gain de poids induit par les médicaments psychotropes et autres complications métaboliques dans une population psychiatrique suisse. Journal of psychiatric research 2012, 46(4), 540-548.
Nielsen RE, Uggerby AS, et al. : Increasing mortality gap for patients diagnosed with schizophrenia over the last three decades-a Danish nationwide study from 1980 to 2010. Schizophrenia research 2013, 146(1), 22-27.
Vandenberghe F, Saigí-Morgui N, et al : Prediction of early weight gain during psychotropic treatment using a combatorial model with clinical and genetic markers. Pharmacogenetics and genomics 2016, 26(12) : 547-557.
Ogasa M, et al. : Lurasidone dans le traitement de la schizophrénie : une étude de 6 semaines, contrôlée par placebo. Psychopharmacologie, 2013, 225(3) : 519-530.
Nakamura M, Ogasa M, Guarino J, et al : Lurasidone dans le traitement de la schizophrénie aiguë : un essai en double aveugle, contrôlé par placebo. Journal of Clinical Psychiatry 2009 ; 70(6) : 829.
Nasrallah HA, Silva R, et al : Lurasidone pour le traitement des patients psychotiques aigus atteints de schizophrénie : une étude de 6 semaines, randomisée, contrôlée par placebo. Journal of psychiatric research 2013 ; 47(5) : 670-677.
Meltzer HY, Cucchiaro J, et al : Lurasidone dans le traitement de la schizophrénie : une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et olanzapine. American Journal of Psychiatry 2011 ; 168(9) : 957-967.
Loebel A, Cucchiaro J : Efficacité et sécurité de la lurasidone 80 mg/jour et 160 mg/jour dans le traitement de la schizophrénie : un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et actif. Schizophrenia research 2013 ; 145(1) : 101-109.
Tandon R, Cucchiaro J : Une étude de retrait randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, de la lurasidone pour le maintien de l’efficacité chez les patients atteints de schizophrénie. Journal of Psychopharmacology 2016 ; 30(1) : 69-77.