Stratégies de traitement dans le NSCLC métastatique ALK-positif et ROS1-positif

Le traitement du NSCLC ALK-positif ou ROS1-positif s’est largement développé au cours des dernières années avec la disponibilité de divers inhibiteurs d’ALK ou de ROS1. Les recommandations de l’ESMO et les données d’études les plus importantes sont récapitulées et discutées dans cette CME.

Avec 4300 nouveaux diagnostics par an, le carcinome bronchique est un des types de cancer les plus fréquents en Suisse [1]. La maladie est également la première cause de mortalité par cancer (21,6%) chez les hommes, et la seconde (15,7%) après le cancer du sein chez les femmes [1]. Chez 85% des patients, un carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC) est le plus souvent associé à une histologie d’adénocarcinome (40%). De plus, dans environ 5% des tumeurs, des translocations de la kinase lymphocytaire anaplasique (ALK) et dans environ 4,5%, des gènes de fusion des récepteurs tyrosine kinase (ROS1) des proto-oncogènes peuvent être détectés[2]. Par rapport au reste de la population, les patients atteints de NSCLC ALK-positif ou ROS1 sont plus jeunes et plus souvent pas ou peu fumeurs [3,4]. Entre-temps, le test des biomarqueurs ALK/ROS1 est une composante établie du diagnostic du NSCLC et constitue une base nécessaire pour la décision thérapeutique [5].

Chez les patients porteurs d’une maladie métastatique (stade IV), le traitement s’oriente vers les soins palliatifs et a comme objectif l’amélioration des symptômes, au minimum le maintien de la qualité de vie et la prolongation de la survie globale [6]. Avec l’autorisation des inhibiteurs d’ALK de 1ère (crizotinib), 2^ème (alectinib, céritinib) et 3^ème génération (lorlatinib) le traitement a été révolutionné et personnalisé [7]. Dans cette CME les recommandations actulles de l’ESMO et les données des études seront resumées et discutées. L’accent est mis sur les médicaments autorisés en Suisse [8].

Traitement de première ligne

Les recommandations de l’ESMO préconisent pour le traitement de première ligne l’utilisation du crizotinib, alectinib, céritinib ou du brigatinib^** (Tab. 1) [5].

Dans l’étude PROFILE-1014, une augmentation significative de la médiane de survie sans progression (PFS) a été observés sous crizotinib en comparaison à une chimiothérapie par cisplatine ou carboplatine en association avec le pémétrexed (10,9 vs. 7,0 mois, HR 0,45, p>0,001) [13]. Les taux de réponse objective (ORR) étaient de 74% sous crizotinib et de 45% dans le bras chimiothérapie [13]. Après une période d’observation d’environ 46 mois, l’OS médiane dans le bras crizotinib n’était pas encore atteinte et était de 47,5 mois sous chimiothérapie (HR 0,76, p=0,0978). Malgré le fait que le crizotinib était numériquement supérieur, l’OS ne présentait pas de différence statistiquement significative entre les bras de traitement, ce qui était probablement à mettre sur le compte des effets crossover et des thérapies subséquentes très efficaces après une progression [14].

En tant qu’option supplémentaire pour le traitement de première ligne, l’étude ASCEND-4 a démontré une PFS médiane significativement améliorée sous céritinib par rapport à une chimiothérapie à base de platine (cisplatine ou carboplatine plus pémétrexed, suivie d’un traitement d’entretien au pémétrexed) (16,6 vs. 8,1 mois, HR 0,55, p<0,00001) [15]. L’OS médiane n’était pas encore atteinte sous céritinib et était de 26,2 mois sous chimiothérapie (HR 0,73, p=0,056) [15].

L’étude ALEX a comparé l’inhibiteur d’ALK de 2^ème génération alectinib au crizotinib chez des patients non préalablement traités [16]. Sous alectinib, la PFS médiane était significativement améliorée par rapport au crizotinib (non atteinte vs. 11,1 mois, HR 0,47, p<0,001) [16]. Un résultat comparable a également été obtenu dans l’étude japonaise J-ALEX (alectinib, non atteinte vs. crizotinib, 10,2 mois, HR 0,34, p>0,001) [17]. Le traitement par alectinib était par ailleurs mieux toléré dans les deux études et il y a eu moins d’interruptions, de réductions de dose ou d’arrêts du traitement que sous crizotinib [16,17].

Développement de mutations de résistance

Chez pratiquement tous les patients atteints de NSCLC ALK-positif, une progression sous le traitement de première ligne par un inhibiteur d’ALK apparaît dans un délai d’un à deux ans en raison des résistances primaires ou acquises [5,18]. Dans ce cas les résistances peuvent être dues à des modifications spécifiques de l’ALK (on-target), telles que des mutations ALK ou des amplifications du gène ALK, ou par d’autres mécanismes (off-target), comme par exemple l’activation de voies de signalisation alternatives [18].

Environ 20% des patients sous crizotinib et plus de la moitié sous un inhibiteur d’ALK de 2^ème génération (alectinib, céritinib) développent des mutations de résistance [18]. Le spectre de résistance après progression sous crizotinib se différencie ainsi nettement de celui sous inhibiteurs d’ALK de 2^ème génération [18]. Ainsi par exemple la mutation ALK p.G1202R ne peut être détectée que dans 2% des biopsies résistantes au crizotinib, mais apparaît sous les inhibiteurs d’ALK de 2^ème génération comme la mutation de résistance la plus fréquente et confère ainsi à la tumeur une résistance contre tous les inhibiteurs d’ALK de 2^ème génération [18]. De plus, chaque inhibiteur d’ALK semble être associé à un spectre spécifique de mutations de résistance [18]. Les inhibiteurs d’ALK de 3^ème génération (lorlatinib et brigatinib) couvrent un plus large champ de mutations de résistance de l’ALK (également ALK p.G1202R) que les anciens inhibiteurs d’ALK [18].

Traitement de deuxième ligne

La décision thérapeutique à partir de la deuxième ligne de traitement sera fortement influencée par les mutations de résistance présentes. Une analyse de mutation sur l’ADN tumoral libre et circulant (ADNct, biopsie liquide) ou sur une nouvelle biopsie tissulaire doit par conséquent être considérée en cas de progression sous un inhibiteur d’ALK de 1^ère ou 2^ème génération pour analyser le mécanisme de résistance [19]. Ce processus est également préconisé dans les directives de l’ESMO comme élément de la prise de décision pour le choix de la ligne de traitement suivante [5].

En comparaison avec une chimiothérapie, le ­crizotinib dans l’étude PROFILE-1007 chez des patients naïfs d’inhibiteur d’ALK, mais préalablement traités avec un schéma à base de platine, a permis une amélioration significative de la PFS médiane (7,7 vs. 3,0 mois, HR 0,49, p<0,001) et de l’ORR (65% vs. 20%) [20]. Le crizotinib sera recommandé comme ligne de traitement suivante, dans la mesure où il n’a pas déjà été utilisé [5].

Chez des patients préalablement traités par chimiothérapie et par le crizotinib, dans l’étude ASCEND-5 sous céritinib, une amélioration significative de la PFS médiane de 3,8 mois a été observée par rapport à la chimiothérapie (5,4 vs. 1,6 mois, HR 0,49, p<0,0001) [21]. De même sous alectinib, dans l’étude ALUR chez des patients après une chimiothérapie et traite­ment préalable par le crizotinib, une PFS médiane significativement prolongée de 9,6 mois a été obtenue par rapport à 1,4 mois sous chimiothérapie (HR 0,15, p<0,001) [22]. Sur la base de ces données, le céritinib ou l’alectinib sera recommandé après une progression ou en cas d’intolérance sous crizotinib comme traitement de deuxième ligne [5].

Traitement par lignes ultérieures

Dans les lignes de traitement ultérieures, le choix des inhibiteurs d’ALK disponibles est le plus souvent limité par les mutations de résistance existantes. Dans une étude de phase II avec l’inhibiteur d’ALK de 3ème génération lorlatinib chez des patients, ayant été préalablement traités par deux à trois inhibiteurs d’ALK (1^ère ou 2^ème génération, crizotinib, alectinib, céritinib) avec ou sans chimiothérapie, un ORR de 38,7% et une PFS médiane de 6,9 mois ont été obtenus [23]. L’efficacité du lorlatinib dans un contexte a été évaluée dans une analyse plus approfondie dans un contexte de diverses mutations de résistance de l’ALK. Après un échec thérapeutique sous crizotinib, une efficacité élevée du lorlatinib a pu être démontrée chez des patients avec et sans mutations de résistance de l’ALK [24]. Inversement, chez des patients qui avaient préalablement reçu au moins un inhibiteur d’ALK, une efficacité significativement améliorée du lorlatinib en présence de mutations de résistance de l’ALK a été observée par rapport à l’absence de mutations de résistance de l’ALK [24]. Les mutations de résistance de l’ALK pourraient donc être utilisées comme un biomarqueur de la réponse à un traitement par le lorlatinib, après l’échec d’un inhibiteur d’ALK de 2^ème génération [24].

Après le développement de résistances au ­crizotinib ou aux inhibiteurs de l’ALK de 2^ème génération, le traitement séquentiel avec le lorlatinib^* ou le brigatinib^** est le protocole préféré selon les recommandations de l’ESMO [5].

Patients avec métastases cérébrales

Chez plus de 20% des patients atteints de NSCLC ALK-positif, des métastases cérébrales sont détectées dès le diagnostic initial et l’incidence augmente jusqu’à plus de 50% avec la progression de la maladie [25]. Le franchissement de la barrière hémato-encéphalique représente une difficulté dans le traitement des métastases cérébrales. Les inhibiteurs d’ALK de 2^ème et 3^ème génération ont présenté à cet égard des propriétés nettement supérieures par rapport au crizotinib [5,6].

Toutes les études d’inhibiteurs d’ALK incluaient également des patients avec métastases cérébrales. Une évaluation prospective des données des patients avec métastases cérébrales dans l’étude PROFILE-1014 a montré que sous crizotinib, une améliora­tion significative du taux de contrôle de la maladie intracrânienne était obtenue par rapport à la chimiothérapie (Tab. 2) [26]. Le délai jusqu’à la progression tumorale intracrânienne était prolongé sous crizotinib, la différence par rapport au bras chimiothérapie n’était toutefois pas statistiquement significative (Tab. 2)[26]. Sous céritinib, les patients ayant des métastases cérébrales présentaient une meilleure réponse intracrânienne et PFS médiane par rapport à une chimio­thérapie à base de platine en traitement de première ligne (étude ASCEND-4) ou après un traitement préalable par le crizotinib et chimiothérapie (étude ASCEND-5) (Tab. 2) [15,21]. Dans l’étude ALUR, les patients ayant des métastases cérébrales mesurables présentaient sous alectinib un ORR intracrânien nettement supérieur après un traitement préalable au crizotinib par rapport à la chimiothérapie (Tab. 2) [22]. De même en traitement de première ligne, l’alectinib a permis dans l’étude ALEX par rapport au crizotinib une amélioration significative de la PFS médiane chez les patients présentant des métastases cérébrales (Tab. 2) [27].

Dans l’étude d’autorisation de phase-II sur des patients présentant des métastases cérébrales après au moins deux inhibiteurs d’ALK, un ORR intracrânien de 53,1 mois et une PFS médiane de 6,9 mois ont été observés sous lorlatinib (Tab. 2) [23].

Profil de sécurité des inhibiteurs d’ALK

Bien que tous les inhibiteurs d’ALK puissent généralement être considérés comme sûrs, le profil de sécurité des principes actifs disponibles joue également un rôle important dans le choix thérapeutique, en particulier lorsqu’on s’oriente vers les soins palliatifs dans le NSCLC ALK-positif avancé [28].

Le Tableau 3 récapitule les aspects essentiels de sécurité des inhibiteurs d’ALK autorisés en Suisse selon l’Information professionnelle.

Séquence des inhibiteurs d’ALK

Avec la multiplicité des inhibiteur d’ALK, la détermination d’une séquence optimale de traitement reste un défi [29]. Chaque inhibiteur d’ALK a des caractéristiques uniques, parmi lesquelles on compte la pénétration dans le système nerveux central, le profil de sécurité et le spectre d’activité dans les diverses mutations de résistance [29].

Dans le choix du traitement de première ligne, en plus du statut d’autorisation des divers inhibiteurs d’ALK, le profil de toxicité et les facteurs individuels du patient jouent également un rôle [7]. Comme le crizotinib a été le premier inhibiteur d’ALK disponible, la majorité des données concerne les séquences qui commencent avec le crizotinib [29]. Au vu des études clini­ques disponibles, avec le crizotinib suivi de l’alectinib ou du céritinib, on peut s’attendre à une PFS médiane de 5,4 à 15,6 mois, une OS médiane de 14,9 à 26,0 mois et à un ORR de 33,0% à 80,0% [29]. Aucune étude n’est encore disponible dans laquelle diverses séquences d’inhibiteur d’ALK seraient comparées directement [29].

Le NSCLC ROS1-positif

ROS1 code un récepteur tyrosine kinase, qui est très similaire à l’ALK [30]. Certains des inhibiteurs d’ALK disponibles présentent ainsi une affinité élevée pour ROS1 et en conséquence également une activité antitumorale chez les patients avec un NSCLC ROS1-positif [31].

Le crizotinib a été le premier inhibiteur d’ALK, qui a également été autorisé pour le traitement du NSCLC ROS1-positif et dont l’efficacité a pu être démontrée dans ce cadre par diverses études prospectives et rétrospectives [30,32–39]. Dans l’étude de phase-I PROFILE-1001, un ORR de 72% a été observé sous crizotinib, avec 11% des patients présentant une réponse complète et 60% une réponse partielle [38]. La PFS médiane était de 19,3 mois et l’OS médiane de 51,4 mois [38]. Le profil de sécurité du crizotinib était par ailleurs comparable avec celui chez les patients atteints de NSCLC ALK-positif [38]. De même, dans l’étude de phase-II METROS, une activité antitumorale nette a été démontrée sous crizotinib. La PFS médiane était de 22,8 mois avec un ORR de 65% [32]. Les directives ESMO recommandent une monothérapie par ­crizotinib comme traitement de première ou deuxième ligne chez les patients atteints de NSCLC ROS1-positif de stade IVB [5]. Après un traitement de première ligne avec le crizotinib, une chimiothérapie à base de platine peut être proposée en deuxième ligne [5].

Discussion et perspectives futures

Les options de traitement dans le NSCLC ALK-positif avancé sont constamment élargies. Les inhibiteurs d’ALK de 2^ème génération sont établis dans un cadre de résistance au crizotinib chez des patients avec une maladie avancée et seront de plus en plus utilisés dans la première ligne de traitement [5]. Avec le lorlatinib comme inhibiteur d’ALK de 3^ème génération, une nouvelle option est maintenant disponible pour les patients après un échec thérapeutique sous deux inhibiteurs d’ALK [24]. En outre, d’autres inhibiteurs d’ALK sont en cours de développement clinique ou en instance d’autorisation.

Le brigatinib n’est pas encore autorisé en Suisse, mais est mentionné dans les recommandations ESMO comme option de traitement de première ligne. Dans l’étude ALTA-1L un taux de PFS plus élevé sous ­brigatinib que sous crizotinib a été observé (HR 0,49, p<0,001) dans la première ligne de traitement [40]. Également chez les patients résistants au crizotinib, l’étude ALTA sur le brigatinib (90 mg ou 180 mg par jour) a montré un ORR de 45% et 54% respectivement et une PFS médiane de 9,2 et 12,9 mois respectivement [41]. L’ORR intracrânienne était par ailleurs de 42% et 67% respectivement et la PFS intracrânienne médiane de 15,6 et 12,8 respectivement [41].

In vitro l’inhibiteur d’ALK ensartinib inhibait la croissance des cellules de NSCLC ALK-positif 10 fois plus efficacement que le crizotinib [42]. Dans une première étude de recherche de dose, un taux de réponse (RR) de 60% et une PFS médiane de 9,2 mois étaient de plus observés chez les patients qui avaient été traités avec une dose ≥200 mg. Chez des patients jusqu’ici naïfs d’inhibiteurs d’ALK, un RR de 80% et une PFS médiane de 26,2 mois ont été observés [42]. Depuis 2016, l’efficacité et la sécurité de l’ensartinib comparé au crizotinib dans l’étude de phase III en ouvert eXalt3 (NCT02767804) ont été évaluées sur des patients atteints de NSCLC ALK-positif, naïfs d’inhibiteurs d’ALK [43].

En plus des diverses monothérapies par inhibiteur d’ALK, des possibilités d’association avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire seront discutées comme options de traitement dans le NSCLC ALK-positif. Les premières données de l’étude de phase-1b JAVELIN-101 ont montré avec l’anticorps monoclonal IgG1 Anti-PD-L1 avélumab en association avec le lorlatinib une activité antitumorale prometteuse (ORR 46,6%) et un profil de sécurité acceptable [44]. De même l’association de l’alectinib avec l’anticorps Anti-PD-L1 atézolizumab a permis d’obtenir dans une étude de phase-1b des premiers résultats positifs avec une toxicité tolérable chez des patients non préalablement traités (médiane de suivi 13 mois, ORR 81%, PFS médiane 21,7 mois). Au moment de l’analyse 6 des 21 patients étaient toutefois en progression [45].

De même dans le NSCLC ROS1-positif, d’autres inhibiteurs d’ALK/ROS1 sont actuellement évalués dans des études cliniques. Dans une étude de phase-I/II, des patients sous lorlatinib, qui étaient ROS1-positifs, naïfs d’ITK ou déjà traités (n=69) avec ou sans métastases du SNC, ont obtenu un ORR de 41% (IC 95% 29–53) [46]. Une réponse objective a été observée chez 62% des patients naïfs d’ITK (10% de réponse complète, 52% de réponse partielle), 45% des patients avec métastases du SNC et dans 80% du groupe sans métastases du SNC. Le délai médian jusqu’à la réponse tumorale (TTR) était de 1,4 mois et la durée médiane de la réponse (DOR) de 25,3 mois (IC 95% 7,5–31,9) [46]. Dans l’étude d’autorisation de phase-II sur le lorlatinib, outre les patients positifs pour l’ALK (EXP1–5) une cohorte ROS1-positive (EXP-6) a également été incluse [23,47]. Sous ­lorlatinib, indépendamment d’un traitement préalable par le crizotinib, une réponse rapide et durable a pu être observée chez ce groupe de patients [47]. L’ORR et la PFS médiane étaient globalement de 36,2% et 9,9 mois chez les patients naïfs de crizotinib, de 61,5% et 21,0 mois et après traitement par le crizotinib de 26,5% et 8,5 mois [47]. Le ­lorlatinib n’est autorisé en Suisse que pour le traitement du NSCLC ALK-positif [9].

L’entrectinib, puissant inhibiteur de ROS1, a également été évalué dans le NSCLC avancé ROS1-positif comme principe actif supplémentaire. L’analyse intégrée de trois études de phase I/II (ALKA-372-001, STARTRK-1, STARTRK-2) a montré un ORR de 77% et chez les patients sans ou avec métastases cérébrales une PFS médiane de 26 et 14 mois respectivement [48]. L’entrectinib était par ailleurs bien toléré et son profil de sécurité était gérable [48].

Globalement la situation de traitement des patients atteints de NSCLC ALK-positif ou ROS1-positif s’est nettement améliorée au cours des dernières années. Des études supplémentaires sont toutefois nécessaires, pour par exemple répondre aux questions sur la séquence optimale des inhibiteurs d’ALK. Avec les autorisations attendues pour d’autres substances, les options thérapeutiques vont être diversifiées.

Take-Home-Messages

• En Suisse, les inhibiteurs d’ALK crizotinib (1^ère génération), alectinib et céritinib (2^ème génération) ainsi que le lorlatinib (3^ème génération) sont autorisés pour le traitement du NSCLC avancé ALK-positif.
• L’utilisation du crizotinib, de l’alectinib ou du céritinib est recommandée en traitement de première ligne pour le NSCLC ALK-positif. L’alectinib ou le céritinib sont préférés en cas de métastases cérébrales.
• Environ 20% des patients sous crizotinib et plus de 50% sous alectinib ou céritinib développent des mutations de résistance. Le spectre de résistance des inhibiteurs d’ALK est cependant différent.
• Après le développement d’une résistance sous crizotinib, l’alectinib ou le céritinib sont recommandés comme ligne thérapeutique suivante.
• Le lorlatinib couvre un plus large champ de mutations de résistance que les inhibiteurs d’ALK de 1^ère et 2^ème génération et sera donc utilisé après une progression sous alectinib ou céritinib.
• Le crizotinib est recommandé dans le NSCLC ROS1-positif comme traitement de première ou deuxième ligne.

* Le lorlatinib est autorisé en Suisse après une progression sous au moins deux inhibiteurs d’ALK.
** Le brigatinib n’est pas autorisé en Suisse

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InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2020; 8(3)