TDM, sécurité des thérapies médicamenteuses et pharmacovigilance

Prochainement (du 20 au 22 mars 2024) se tiendra à Fribourg-en-Brisgau une conférence sur le thème de l’éducation. le 15e symposium TDM de l’Association de neuropsychopharmacologie et de pharmacopsychiatrie (AGNP) sur le suivi thérapeutique des médicaments (Therapeutisches Drug Monitoring – TDM), la sécurité des traitements médicamenteux et la pharmacovigilance en psychiatrie. Premières impressions….

Il y a plus de 50 ans, Asberg et al. une étude sur la relation entre les taux plasmatiques de l’antidépresseur tricyclique nortriptyline et ses effets cliniques chez les patients traités par ce médicament [1]. Elle est considérée comme pionnière pour le développement ultérieur et continu de la TDM en psychiatrie. Les premières indications d’une composante génétique dans le métabolisme et la pharmacocinétique de cet antidépresseur étaient déjà apparues : les concentrations sanguines à l’état d’équilibre (“steady-state”) de nortriptyline mesurées après un traitement de jumeaux monozygotes par ce médicament (un substrat du CYP2D6, comme on l’a découvert par la suite) étaient pratiquement identiques, mais elles différaient de façon marquée chez les paires de jumeaux dizygotes [2]. Les progrès réalisés dans la caractérisation des propriétés des différentes formes de cytochrome P-450 dans la biotransformation des médicaments psychotropes, y compris la prise en compte des différents rôles des formes polymorphes génétiquement déterminées, ont permis de mieux comprendre les mécanismes des interactions pharmacocinétiques entre les médicaments, qui diffèrent par leurs propriétés inductives ou inhibitrices.

Regarder de plus près la fenêtre thérapeutique

Compte tenu de l’abondante littérature d’études sur les relations entre les taux plasmatiques et les effets, la question des plages de référence généralement reconnues, également connues sous le nom de “fenêtres thérapeutiques”, s’est rapidement posée. Après des premières lignes directrices très suivies, il manquait de tels outils couvrant toutes les catégories de médicaments psychotropes et régulièrement mis à jour [3–5]. Dans le cadre du groupe de travail pour la neuropsychopharmacologie et la pharmacopsychiatrie (AGNP), une première conférence de consensus s’est tenue en 1992 à Würzburg sur les thèmes liés au TDM en psychiatrie [6,7]. Cette première réunion a conduit à la création du groupe AGNP-TDM en 1997, et en 2004, ses experts ont publié une première ligne directrice de consensus, qui a ensuite donné lieu à des versions renouvelées et considérablement étendues en 2011 et 2018 [8–11]. Il faut encore mentionner la collaboration du groupe AGNP-TDM avec la Société américaine de psychopharmacologie clinique en rapport avec le TDM des antipsychotiques et la contribution des membres du groupe AGNP-TDM à une revue des Fédération mondiale des sociétés de psychiatrie biologique, qui traite spécifiquement du TDM, de la pharmacogénétique mais aussi de la mesure de la liaison et de la concentration des antidépresseurs dans le cerveau à l’aide de techniques d’imagerie. [12,13]. Actuellement, l’activité du groupe AGNP-TDM se concentre sur une nouvelle “mise à jour” du guide de consensus AGNP-TDM (Hart et al., en préparation).

Le colloque susmentionné se penchera notamment sur des points clés qui ont été en partie traités dans des travaux déjà publiés par le groupe AGNP-TDM lui-même ou avec la participation de membres du groupe, mais qui seront approfondis à cette occasion. Afin de promouvoir une collaboration plus étroite entre le personnel du laboratoire et le corps médical, des informations ont récemment été fournies sur les réalisations mais aussi les difficultés liées au développement de méthodes de laboratoire appropriées et sur la nécessité d’adapter en permanence les domaines de référence [14]. Il est frappant de constater que le nombre de laboratoires de TDM dans les hôpitaux universitaires psychiatriques a diminué au cours des dernières décennies, ce qui ne facilite pas une recherche orientée vers l’avenir que la clinique et le laboratoire réalisent ensemble. En revanche, il faut se féliciter que, compte tenu d’une pénurie de spécialistes en pharmacologie clinique, les pharmaciens cliniciens jouent de plus en plus le rôle de relais d’information entre le laboratoire et la clinique [15].

Sécurité des médicaments en cas de polymédication

La vérification de l’observance constitue toujours une indication importante du TDM, mais de nombreuses demandes sont liées à la sécurité des médicaments. La polymédication, en particulier chez les patients présentant des comorbidités dans les domaines psychique et somatique, est fréquente, ce qui augmente le risque d’interactions médicamenteuses et donc d’effets secondaires. Le TDM permet de quantifier objectivement une interaction afin d’adapter la dose dans une étape ultérieure ou de remplacer le médicament par un autre qui présente moins de potentiel d’interaction. D’autre part, selon le résultat de la détermination des taux plasmatiques, on peut postuler une particularité génétique dans le métabolisme des médicaments mesurés, qui serait par exemple responsable de taux plasmatiques élevés chez les métaboliseurs déficients, et donc d’effets secondaires. Si des enzymes polymorphes de type CYP2D6 ou CYP2C19 sont responsables du métabolisme du médicament en question, un génotypage serait indiqué. Il faut savoir qu’en Suisse, les coûts ne doivent pas être automatiquement pris en charge par l’assurance de base, sauf dans le cas où le psychiatre traitant présente la situation clinique à un médecin spécialiste en pharmacologie clinique : Ce dernier vérifie la validité de l’indication et, le cas échéant, délivre une ordonnance pour le génotypage du patient. Le thème de la sécurité des médicaments et de la pharmacovigilance explique pourquoi une collaboration entre le groupe AGNP-TDM et la SGAMSP (Société suisse pour la sécurité des médicaments en psychiatrie) s’est développée ces dernières années.

Le groupe AGNP-TDM en tant que tel ou certains de ses membres ont déjà publié plusieurs articles de synthèse et études dans le cadre de l’axe Domaines d’application, notamment dans le domaine de la psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent, de la toxicomanie, de la grossesse et de l’allaitement, des patients âgés, du TDM lors du traitement des patients par des antipsychotiques à libération prolongée, des interactions entre médicaments en tenant compte du statut pharmacogénétique du patient, de la mesure par imagerie (tomographie par émission de positrons, PET) de l’occupation des récepteurs de la dopamine dans le cerveau par les antipsychotiques. [16–22]. Ces aspects recevront une grande attention lors de l’événement, car les nouvelles connaissances seront présentées non seulement par des experts de la région germanophone, mais aussi dans le cadre d’une “session internationale”.

Le TDM optimise la psychopharmacothérapie

Même en tenant compte des critiques émises à l’encontre du TDM des médicaments psychotropes, en particulier lorsqu’il est utilisé de manière répétitive et en l’absence d’indications réelles, on peut aujourd’hui considérer le TDM comme un outil précieux pour optimiser un traitement psychopharmaceutique [23]. C’est pourquoi le 15e symposium interdisciplinaire AGNP-TDM, organisé par la Clinique de psychiatrie, psychothérapie et psychosomatique de l’Université de Fribourg-en-Brisgau (Allemagne) et le groupe AGNP-TDM (www.uniklinik-freiburg.de/kijupsych/tdm-2024.html), intéressera de nombreux psychiatres et autres spécialistes, mais aussi des pharmaciens et des chimistes cliniciens.

Littérature :

Asberg M, Cronholm B, Sjöqvist F, Tuck D : Relations entre le niveau plasmatique et l’effet thérapeutique de la nortriptyline. British Medical Journal 1971 ; 3 : 331-334.
Alexanderson B, Evans DA, Sjöqvist F : Taux plasmatiques de nortriptyline à l’état d’équilibre chez les jumeaux : influence des facteurs génétiques et du traitement médicamenteux. British Medical Journal 1969 ; 4(686) : 764-768.
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