Thérapie médicamenteuse 2014

La détermination du statut mutationnel de l’EGFR et des translocations EML-ALK chez les patients atteints d’adénocarcinome métastatique a des conséquences thérapeutiques et doit être demandée dès l’établissement du diagnostic. Le traitement d’entretien par pemetrexed chez les patients atteints de cancers non épidermoïdes est entré dans la routine clinique. L’apparition d’une résistance secondaire aux EGFR-TKI ou EGFR-TKI oraux constitue un défi majeur. Crizotinib. Les traitements de seconde ligne établis chez les patients atteints de tumeurs sans “cible génétique” ont une activité limitée, et les facteurs prédictifs seraient ici d’une importance considérable.

Au niveau mondial, le cancer du poumon reste la tumeur maligne la plus fréquente chez les hommes et la quatrième chez les femmes. Alors que l’incidence du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) a légèrement diminué chez les hommes dans de nombreux pays au cours de la dernière décennie, le CBNPC augmente chez les femmes dans de nombreux pays industrialisés, passant par exemple de 35 à 39 pour 100 000 personnes au Royaume-Uni entre 1993 et 2008. La mortalité due au NSCLC en Europe a augmenté de 10% chez les femmes entre 2007 et 2012 [1]. C’est une triste conséquence du tabagisme “émancipé”. Environ 85 à 90% de tous les cancers du poumon concernent la variante non à petites cellules, et jusqu’à deux tiers des patients sont diagnostiqués au stade métastatique. Par souci de clarté, cet article fait référence au NSCLC et au stade métastatique.

La sous-classification moléculaire du NSCLC a conduit à l’approbation d’agents oncologiques oraux puissants chez les patients présentant des mutations activatrices de l’EGFR (10% des caucasiens) (erlotinib, gefitinib, afatinib), respectivement. Translocations EML-ALK (5% des Caucasiens) (crizotinib). D’autres mutations “driver” dans l’adénocarcinome (ROS1, RET, HER2, BRAF, KRAS, MET) et dans le carcinome épidermoïde (FGFR1, PIK3CA, DDR2, PTEN) pourraient permettre des traitements ciblés à l’avenir [2] (tableau 1).

Diagnostic

Des recommandations ont été publiées en 2011 pour le diagnostic histo- ou cytopathologique dans le cas (fréquent) d’un matériel tumoral limité provenant de biopsies à l’aiguille fine ou au poinçon [3]. Dans tous les cas, il convient de procéder à un sous-typage en adénocarcinome ou en cancer du sein. Le taux de tumeurs non typables doit être limité à <10%. Pour les adénocarcinomes, il est recommandé de déterminer en premier lieu le statut mutationnel de l’EGFR et de l’EML-ALK [4].

NSCLC métastasé sans détection de mutations activatrices de l’EGFR

Traitement de première ligne : le traitement de première ligne chez les patients sans détection de mutations activatrices de l’EGFR tient compte du sous-type histologique de la maladie. Dans ce cas, les patients atteints d’adénocarcinome reçoivent une combinaison de l’antifolate pemetrexed et d’un sel de platine, soit du cisplatine en l’absence de contre-indications, soit du paraplatine. Chez les patients atteints de carcinome épidermoïde du poumon, le pemetrexed est remplacé par un analogue nucléosidique, la gemzitabine, ou par un taxane. Le traitement différencié en fonction de l’histotype remonte à une étude randomisée qui a montré la supériorité du cisplatine/pemetrexed sur le cisplatine/gemzitabine dans les adénocarcinomes (survie globale de 12,6 mois contre 10,9 mois), et vice versa dans les carcinomes épidermoïdes (10,8 mois contre 9,4 mois) [5].

En ce qui concerne l’ajout éventuel de l’anticorps anti-VEGF bevacizumab à la chimiothérapie standard, un “fossé transatlantique” s’ouvre clairement. L’étude américaine ECOG-4599 a montré une augmentation significative de la survie globale de 10,3 à 12,3 mois en ajoutant le bevacizumab au carboplatine et au paclitaxel, avec des complications hémorragiques chez 4,4% des patients traités par bevacizumab [6]. Dans l’étude comparative européenne randomisée AVAiL, le bevacizumab a été associé au cisplatine et à la gemzitabine, sans qu’il en résulte une amélioration significative ou cliniquement pertinente de la survie [7]. Malgré ces données, le bevacizumab n’a été autorisé en Suisse qu’en association avec le cisplatine/la gemzitabine, et son utilisation dans le NSCLC est limitée. 

Les patients âgés et ceux dont le statut de performance est limité : nous désignons généralement par “âgés” (en anglais “elderly”) les patients âgés d’au moins 70 ans. Ces patients présentent plus souvent des troubles de la fonction organique et un statut de performance limité ou prennent des médicaments potentiellement interactifs. L’évolution épidémiologique dans les pays occidentaux explique l’importance particulière de ce groupe de patients en forte croissance.

Une étude randomisée s’est penchée sur la question du traitement optimal en première ligne des patients âgés de 70 à 89 ans et dont le statut de performance est inférieur ou égal à 2 [8]. Il s’est avéré qu’une chimiothérapie combinée à base de carboplatine et de paclitaxel hebdomadaire était supérieure à une monothérapie à base de gemzitabine ou de vinorelbine, et qu’elle entraînait une amélioration de la survie de 6,2 à 10,3 mois. Les complications liées à la chimiothérapie n’étaient pas plus fréquentes qu’en monothérapie. Dans l’ensemble, nous préférons donc un traitement combiné à base de platine, même chez les patients plus âgés, ainsi que chez les patients sélectionnés dont le statut de performance est de 2 et dont la fonction organique est au moins bonne. Les monothérapies sont recommandées pour les patients âgés avec un niveau de performance 2 ou des comorbidités importantes.

Traitement d’entretien : deux études randomisées ont démontré l’intérêt clinique d’un traitement d’entretien après quatre cycles de chimiothérapie à base de platine [9,10]. SATURN a montré une amélioration significative, mais faible, de la survie de 11 à 12 mois grâce à un traitement d’entretien par erlotinib. Ce bénéfice a également été démontré chez les patients atteints d’EGFR sauvage. PARAMOUNT a montré une amélioration de la survie de 11,0 à 13,9 mois grâce à un traitement d’entretien par pemetrexed après quatre cycles de cisplatine/pemetrexed chez des patients atteints de cancers du poumon non épidermoïdes. (Fig.1). Le traitement d’entretien par le pemetrexed est devenu une stratégie fréquente dans ce groupe de patients, notamment en raison de la bonne tolérance du pemetrexed.

Traitement de deuxième ligne : en moyenne, cinq mois après le début du traitement de première ligne, les patients atteints de CBNPC métastatique voient leur maladie progresser et nombre d’entre eux sont éligibles à un traitement de deuxième ligne. Les médicaments oncologiques les plus utilisés sont le pemetrexed, le docetaxel et l’erlotinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase anti-EGFR. Alors que le docétaxel et l’erlotinib ne présentent aucune restriction quant au sous-type histologique, le pemetrexed n’est autorisé qu’en cas de différenciation prédominante de l’adénocarcinome. L’étude TAILOR publiée en 2013 a montré un avantage de survie d’un traitement de deuxième ligne par docétaxel par rapport à l’erlotinib chez les patients atteints de CBNPC métastatique et de type EGFR sauvage (8,2 vs. 5,4 mois) [11]. L’avantage de survie dans l’étude TAILOR est toutefois à la limite de la significativité statistique et la pertinence clinique des résultats est controversée.  

CBNPC métastatique avec mutations activatrices de l’EGFR

La recherche de mutations activatrices de l’EGFR chez les patients atteints d’adénocarcinome métastatique ou, dans le cas de carcinomes épidermoïdes, chez les “petits fumeurs” (<15 pack-years) est recommandée dès l’établissement du diagnostic [4]. Chez les patients présentant des mutations activatrices de l’EGFR, un traitement de première ligne par un inhibiteur de la tyrosine kinase anti-EGFR par voie orale (erlotinib, gefitinib) doit être préféré à une chimiothérapie. EURTAC a montré une amélioration substantielle de la survie sans progression chez les patients présentant des mutations activatrices de l’EGFR traités par erlotinib par rapport à une chimiothérapie combinée à base de platine (9,7 et 5,2 mois respectivement) [12]. Des résultats comparables ont été obtenus dans l’étude asiatique IPASS (gefitinib) [13] ainsi que dans l’étude LUX-Lung-6 (afatinib) [14]. Malgré la fréquence de l’exanthème acnéiforme sous traitement par inhibiteurs de la tyrosine kinase anti-EGFR, la tolérance subjective est globalement très bonne et un traitement approprié peut être envisagé chez les patients présentant un statut de performance >2. L’afatinib, un inhibiteur irréversible de la tyrosine kinase anti-EGFR, a été approuvé par l’EMA en septembre 2013 et par Swissmedic en janvier 2014.

CBNPC métastatique avec translocations EML-ALK (ALK+)

Environ 5% des Caucasiens atteints de NSCLC présentent une translocation EML-ALK (ALK+). Les premières données randomisées sur crizotinib vs chimiothérapie chez des patients atteints de CBNPC ALK+ après échec d’une chimiothérapie de première ligne (PROFILE 1007) ont montré une amélioration substantielle de la survie sans progression de 3,1 à 7,7 mois [15] (Fig. 2).

En raison du développement inévitable de résistances, des efforts intenses sont actuellement déployés pour développer des inhibiteurs de l’ALK de deuxième génération. Les substances les plus développées sont l’inhibiteur oral de l’ALK/EGFR AP26113 et les inhibiteurs purs de l’ALK LDK378 et CH5424802. En plus d’une bonne activité, même dans les tumeurs ALK+ résistantes, ces substances présentent en outre l’avantage d’être compatibles avec le SNC.

PD Dr. med. et rer. nat. Markus Joerger

Littérature :

1. Malvezzi M, et al : European cancer mortality predictions for the year 2012. Ann Oncol 2012 ; 23 : 1044-1052.
2. Ujhazy P, Herbst R : Thérapie personnalisée. J Thorac Oncol 2012 ; 7 : S401-403.
3. Travis WD, et al : International association for the study of lung cancer/american thoracic society/european respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol 2011 ; 6 : 244-285.
4. Peters S, et al : Cancer du poumon non à petites cellules métastatique (NSCLC) : ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012 ; 23 Suppl 7 : vii56- 64.
5. Scagliotti GV, et al : Étude de phase III comparant le cisplatine plus gemcitabine au cisplatine plus pemetrexed chez des patients naïfs de chimiothérapie atteints de cancer du poumon non à petites cellules en phase avancée. J Clin Oncol 2008 ; 26 : 3543-3551.
6. Sandler A, et al : Paclitaxel-carboplatine seul ou avec bevacizumab pour le cancer du poumon non à petites cellules. N Engl J Med 2006 ; 355 : 2542-2550.
7. Reck M, et al : Overall survival with cisplatin-gemcitabine and bevacizumab or placebo as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer : results from a randomised phase III trial (AVAiL). Ann Oncol 2010 ; 21 : 1804-1809.
8. Quoix E, et al : Carboplatine et double chimiothérapie hebdomadaire au paclitaxel comparée à une monothérapie chez les patients âgés atteints de cancer du poumon non à petites cellules en phase avancée : IFCT-0501 randomisé, essai de phase 3. Lancet 2011 ; 378 : 1079-1088.
9. Cappuzzo F, et al : Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer : a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2010 ; 11 : 521-529.
10. Paz-Ares LG, et al : PARAMOUNT : Résultats finaux de survie globale de l’étude de phase III du pemetrexed de maintenance versus placebo immédiatement après le traitement d’induction par pemetrexed plus cisplatine pour le cancer du poumon non à petites cellules en phase avancée. J Clin Oncol 2013 ; 31 : 2895-2902.
11. Garassino MC, et al : Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR) : a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2013 ; 14 : 981-988.
12. Rosell R, et al : Erlotinib versus chimiothérapie standard en tant que traitement de première ligne pour les patients européens atteints de cancer du poumon non à petites cellules EGFR muté positif en phase avancée (EURTAC) : un essai de phase 3 multicentrique, ouvert et randomisé. Lancet Oncol 2012 ; 13 : 239-246.
13. Mok TS, et al : Gefitinib ou carboplatine-paclitaxel dans l’adénocarcinome pulmonaire. N Engl J Med 2009 ; 361 : 947-957.
14. Wu YL, et al : Afatinib versus cisplatine plus gemcitabine pour le traitement de première ligne des patients asiatiques atteints de cancer du poumon non à petites cellules en phase avancée avec mutations de l’EGFR (LUX-Lung 6) : un essai randomisé de phase 3 en ouvert. Lancet Oncol 2014 ; 15 : 213-222.
15. Shaw AT, et al : Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2013 ; 368 : 2385-2394.

InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2014 ; 2(4) : 10-12