Thérapie personnalisée grâce aux systèmes en boucle fermée et au phénotypage

La thérapie personnalisée s’invite également de plus en plus dans le traitement du diabète. Le phénotypage et les systèmes en boucle fermée sont deux mots-clés qui constituent une base importante pour un traitement efficace.

Le professeur Andreas Fritsche, de l’Institut de recherche sur le diabète et les maladies métaboliques du Centre Helmholtz de Munich à l’Université de Tübingen, a fait un exposé sur les sous-phénotypes du diabète de type 2 comme base future de la décision thérapeutique [1]. La limitation à la classification de l’OMS en diabète de type 1, de type 2, de type 3 (défauts génétiques, maladie du pancréas exocrine, endocrinopathies, médicaments) et en diabète gestationnel ne tient pas compte de l’approche de la médecine personnalisée et est en train d’évoluer, a déclaré l’orateur [1].

Le quotient glucose-peptide-C comme marqueur de diagnostic différentiel

En ce qui concerne la distinction entre le diabète de type 1 insulinodépendant et le diabète de type 2 non insulinodépendant, le professeur Fritsche fait remarquer que cela peut parfois être difficile, “mais extrêmement important à l’heure actuelle, car nous donnons de plus en plus d’inhibiteurs du SGLT-2, qui sont associés à un risque d’acidocétose”. Pour illustrer le fait que l’âge peut être un critère trompeur, le conférencier s’appuie sur des données publiées en 2018 dans le Lancet [2], qui montrent qu’il existe une augmentation cumulée du diabète de type 1 sur six décennies de vie. 42% des nouveaux cas de diabète de type 1 ne se manifestent qu’après l’âge de 30 ans et, dans des cas isolés, cela peut arriver à plus de 75 ans, a déclaré l’orateur. Le fait que l’incidence du diabète de type 2 soit très élevée à partir d’un certain âge peut conduire à un biais qui fait que l’on néglige ces cas isolés ou que l’on les laisse de côté. mal diagnostiqué. Le quotient de glucose du peptide-C est considéré comme un marqueur diagnostique fiable. “C’est une mesure simple pour obtenir une sécurité thérapeutique”, explique le conférencier. Si le quotient glycémique du peptide-C <2, il s’agit d’un diabète de type 1 et une insulinothérapie a tendance à être indiquée (cave : arrêter l’insuline), si <1, elle est toujours indiquée. En revanche, les anticorps anti-GAD ne conviendraient pas comme marqueur diagnostique en raison de leur manque de sensibilité et de spécificité.

Sous-phénotypage du diabète de l’adulte

En 2018, Ahlqvist et ses collègues ont publié les résultats d’une typologie en clusters basée sur les données [3], qui a abouti aux cinq clusters suivants (Fig. 1) : Cluster 1=SAID (“Severe Auto Immune Diabetes”) : 4-6% ; Cluster 2=SIDD (“Severe Insulin Dependent Diabetes”) : 17,5% ; Cluster 3=SIRT (“Severe Insulin Resistant Diabetes”) : 15,3% ; Cluster 4=MOD (“Mild Obese Diabetes”) : 21,6% ; Cluster 5=MARD (“Mild Age Related Diabetes”) : 39,1%. Des corrélations entre les différents clusters et les paramètres liés au diabète ont été démontrées, avec des implications pour le pronostic et le traitement. Les clusters 1 et 2 ont les taux d’_HbA1c les plus élevés et la plus mauvaise sécrétion d’insuline, le cluster 3 est le plus résistant à l’insuline. Le phénotype insulinorésistant (cluster 3) présente le taux le plus élevé de développement d’une insuffisance rénale chronique. En ce qui concerne le traitement, le cluster 2 est celui qui met le plus de temps à atteindre l’objectif d’_HbA1c avec une thérapie orale maximale, ce qui signifie que ces patients ne peuvent probablement pas être bien traités avec une trithérapie orale et qu’ils ont toujours besoin d’insuline. Les données de l’étude ADOPT publiées en 2019 [4] ont pu reproduire cette répartition en clusters et ont montré que différents clusters présentaient des réponses différentes au médicament (metformine, sulfonylurées, glitazones). Le cluster 2 répond très bien aux glitazones, et les sulfonylurées sont plus efficaces dans le cluster 5. Au vu de ces résultats, un changement de mentalité s’impose afin que l’antidiabétique approprié soit déterminé sur la base de critères physiopathologiques, bien que ces nouvelles données n’aient pas encore été intégrées dans les lignes directrices actuelles de l’EASD/ADA, a déclaré l’orateur.

“Time in Range” – un nouvel objectif dans le traitement du diabète

Le Dr Jens Kröger, du Centre de diabétologie de la DDG à Hambourg, a présenté les dernières connaissances sur les systèmes de mesure continue du glucose (CGM) et le “Time in Range” (TIR) [5,12]. Avec la généralisation des systèmes de mesure continue du glucose (CGM et “Flash Glucose Monitoring”), le temps passé dans la zone cible (TIR) peut être facilement enregistré. En plus de l’_HbA1c, la TIR est une information supplémentaire importante pour le patient qui permet de décrire la stabilité du contrôle glycémique actuel et de prendre des décisions thérapeutiques qui ne sont pas ou pas suffisamment reflétées par l’_HbA1c (Fig. 2). Par exemple, le taux d’_HbA1c ne permet pas de déterminer la stabilité ou la variabilité du glucose, ni les hyperglycémies ou hypoglycémies pertinentes. De plus, il existe également un problème de biais dû à des influences indépendantes du glucose (hémoglobinopathies, anémie, insuffisance rénale, cirrhose du foie, différences ethniques dans les taux de glycation, variation interindividuelle des durées de survie des érythrocytes, etc.) et les changements rapides dans le contrôle quotidien de la glycémie ne sont pas reflétés.

Les systèmes de CGM en temps réel (rt) représentent une étape importante pour les diabétiques de type 1 et de type 2 en termes de gestion de la thérapie dans le cadre d’un traitement intensif par insuline et par pompe à insuline. Les systèmes de CGM à balayage intermittent (Isc) (dispositif “Freestyle libre”) [5] sont utiles dans le cadre d’une utilisation temporaire en vue d’une intervention sur le mode de vie et d’une optimisation médicamenteuse dans le domaine de la prévention et de la médication antidiabétique orale dans le diabète de type 2. L’utilisation de systèmes CGM a permis un meilleur contrôle des niveaux de _{glucose/HbA1c}, une réduction des hypoglycémies et une limitation de la variabilité du glucose [5]. Une réduction significative du temps passé en hypoglycémie a été démontrée dans l’étude IMPACT pour le diabète de type 1 et dans l’étude REPLACE pour le diabète de type 2 [6,7]. Des programmes d’éducation structurés (SPECTRUM, flash) constituent la base d’un traitement réussi du diabète avec des systèmes de mesure continue du glucose [5,8].

Systèmes hybrides à boucle fermée

Le Dr Elmar Jaeckel de l’Université de médecine de Hanovre a donné un aperçu actuel de la rtCGM dans les systèmes en boucle fermée [9]. Un système de surveillance du glucose en continu (CGM) comprend trois composants : le capteur portable, l’émetteur et le récepteur [10]. Les dispositifs hybrides à boucle fermée sont une évolution basée sur ce principe : le système hybride à boucle fermée MiniMed 670G de Medtronic mesure automatiquement le taux de glucose dans le liquide du tissu adipeux sous-cutané et adapte l’administration d’insuline en fonction des taux de glucose [11]. Aux États-Unis, ce système est autorisé depuis 2016 pour les personnes âgées de 14 ans et plus atteintes de diabète de type 1. “Hybride” signifie que tout ne fonctionne pas encore de manière automatisée, le patient doit par exemple continuer à saisir les apports en glucides lors des repas. En outre, il est nécessaire de mesurer la glycémie pour un étalonnage régulier et de changer le capteur et le set de perfusion. Le système mesure la concentration de glucose dans un intervalle de 5 minutes et administre automatiquement une dose d’insuline adaptée à la valeur ou interrompt l’administration d’insuline. Le système se compose d’un capteur qui mesure la concentration de glucose, d’une pompe à insuline et d’un kit de perfusion qui relie la pompe au corps. Un smartphone ou un appareil CGM séparé n’est pas nécessaire.

En plus d’améliorer la qualité de vie en évitant de devoir constamment surveiller manuellement la glycémie et administrer de l’insuline, une évaluation scientifique des systèmes hybrides à boucle fermée a également montré des effets glycémiques positifs [11]une réduction de l’_HbA1c de 7,7% à 7,1% (adolescents) et de 7,3% à 6,8% (adultes), et une augmentation du TIR de 60,4% à 67,2% (adolescents) et de 68,8% à 73,8% (adultes).

Les données à long terme du monde réel ne sont pas encore disponibles à l’heure actuelle, car il s’agit de produits technologiques relativement nouveaux. Jusqu’à présent, ils n’atteignent pas le contrôle métabolique d’un substitut biologique des cellules bêta [9]. Il n’y a pas non plus de réponse définitive à la question de savoir quel est le bon patient pour quelle application.

Source : DGIM 2019, Wiesbaden (D)

Littérature :

DGIM : Prof. Andreas Fritsche, Clinique médicale IV, Clinique universitaire de Tübingen, présentation de diapositives : Highlights Diabetologie : Subphénotypes du diabète de type 2 – base future de la décision thérapeutique. 125. Congrès de la Société allemande de médecine interne, Wiesbaden, 6 mai 2019.
Thomas NJ, et al : Frequency and phenotype of type 1 diabetes in the first six decades of life : a cross-sectional, genetically stratified survival analysis from UK Biobank. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6 (2) : 122-129. www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(17)30362-5/fulltext
Ahlqvist E, at al : Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes : a data-driven cluster analysis of six variables. The Lancet Diabetes & Endocrinology 2018 ; 6(5) : 361-369.
Dennis JM, et al. : Progression de la maladie et réponse au traitement dans des sous-groupes de diabétiques de type 2 basés sur des données comparés à des modèles basés sur des caractéristiques cliniques simples : une analyse utilisant des données d’essais cliniques. Lancet Diabetes & Endocrinology 2019 ; 7(6) : 442-451.
DGIM : Dr. med. Jens Kröger, spécialiste en médecine interne et en diabétologie/diabétologue DDG, Centre de diabétologie de Hambourg Bergedorf, présentation de transparents : Highlights Diabetologie : CGM et FGM. 125. Congrès de la Société allemande de médecine interne, Wiesbaden, 6 mai 2019.
Bolinder J, et al : Novel glucose-sensing technology and hypoglycaemia in type 1 diabetes : a multicentre, non-masked, randomised controlled trial. Lancet . 2016 ; 388 : 2254-2263. doi : 10.1016/S0140-6736(16)31535-5. Epub 2016 Sep 12.
Haak T, et al : Flash Glucose-Sensing Technology as a Replacement for Blood Glucose Monitoring for the Management of Insulin-Treated Type 2 Diabetes : a Multicenter, Open-Label Randomized Controlled Trial. Diabetes Ther 2017 ; 8(1) : 55-73. doi : 10.1007/s13300-016-0223-6. Epub 2016 Dec 20.
Centre de Diabétologie Bergedorf : Formation CGM (Spectrum). www.diabeteszentrum-hamburg-ost.de/cgm_schulung_spectrum_de_254.html, dernière consultation 04.06.2019.
DGIM : Dr E. Jaeckel, Département de gastroentérologie, hépatologie et endocrinologie, Université de médecine de Hanovre, présentation de diapositives : Highlights Diabetology : Outlook on the use of rtCGM in closed-loop. 125. Congrès de la Société allemande de médecine interne, Wiesbaden, 6 mai 2019.
Klonoff DC, Ahn D, Drincic A : Surveillance continue du glucose : un examen de la technologie et de l’utilisation clinique. Diabetes Res Clin Pract 2017 ; 133 : 178-192.
Garg SK, et al : Glucose Outcomes with the In-Home Use of a Hybrid Closed-Loop Insulin Delivery System in Adolescents and Adults with Type 1 Diabetes. Diabetes Technol Ther 2017 ; 19(3) : 155-163. doi : 10.1089/dia.2016.0421. Epub 2017 Jan 30.
Danne T, et al. : Time in Range. Nouvelle cible dans le traitement des personnes atteintes de diabète sucré. Rapport allemand sur la santé des diabétiques 2019 ; 201-207. www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de, dernière consultation 04.06.2019.
DDG : Prise de position de la commission Diagnostic de laboratoire en diabétologie de la DDG et DGKL Sur l’utilisation du “Time in Range” : alternative ou complément judicieux à l’HbA1c ? www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de, dernière consultation 04.06.2019.