La nouvelle ère de l’immunothérapie est arrivée avec succès dans le traitement de tous les cancers œsophagiens/gastriques métastatiques/localement avancés . De récentes autorisations de mise sur le marché d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) enrichissent le paysage thérapeutique dans presque toutes les lignes thérapeutiques. Il existe une variété croissante d’ICI qui ciblent divers antigènes moléculaires des cellules tumorales et immunitaires : Anti-PD-1, Anti-PD-L1 et Anti-CTLA-4.
L’immunothérapie s’est désormais imposée dans le paysage thérapeutique des cancers de l’œsophage et de l’estomac métastatiques/localement avancés. Markus Möhler, Mainz (Allemagne), a démontré qu’après une radiochimiothérapie et une opération d’un adénocarcinome ou d’un carcinome épidermoïde de l’œsophage, le traitement adjuvant par nivolumab pouvait être établi chez les patients présentant une tumeur résiduelle vivante dans la pièce de résection, indépendamment du score de positivité combiné (CPS), et prolonger la survie sans maladie. Dans l’ensemble, le pembrolizumab, le nivolumab, le camrelizumab, le sintilimab et le toripalimab ont réussi à prolonger la survie dans des études de phase III avec une chimiothérapie palliative. Dans le traitement de deuxième ligne du carcinome épidermoïde de l’œsophage, le nivolumab a été approuvé sur la base d’un allongement de la survie par rapport à la chimiothérapie – tout comme le cislelizumab.
Nouvelles normes de traitement de première ligne
Sur la base de CHECKMATE-649, la combinaison de nivolumab et de chimiothérapie dans le traitement de première ligne des patients PD-L1 (protéine de mort cellulaire programmée 1) positifs atteints de cancer avancé de la jonction gastro-œsophagienne (GEJC), de cancer de l’œsophage (EC) et de cancer de l’estomac (GC) a été approuvée en Europe pour les patients PD-L1 CPS ≥5 et indépendamment du score PD-L1 aux États-Unis et à Taiwan. Sur la base de l’approbation de l’étude KEYNOTE-590, les patients atteints de GEJC avancé et de CE se qualifient pour l’association pembrolizumab plus chimiothérapie en Europe (CPS ≥10) et aux États-Unis. L’utilisation de l’avelumab, un inhibiteur de PD-L1, dans le traitement d’entretien après une chimiothérapie d’induction de première ligne a été étudiée dans notre étude JAVELIN Gastric 100. Le bénéfice supérieur obtenu dans le SG n’a pas été atteint et la durée de la réponse n’a pas pu être prolongée. Cependant, une analyse exploratoire de sous-groupe avec l’anticorps 22C3 a montré un signal prometteur de la thérapie ICI en tant que maintenance.
Patients atteints d’une maladie oligométastatique
La maladie oligométastatique peut être considérée comme un état intermédiaire entre la maladie locorégionale et la maladie systémique, selon lui. Il est possible qu’il reflète une biologie tumorale distincte et favorable, dans laquelle les patients pourraient bénéficier d’un traitement systémique – tel qu’il est établi pour les maladies réellement métastatiques – et d’un traitement locorégional, y compris la chirurgie et la radiothérapie (stéréotaxique). L’étude RENAISSANCE, déjà en cours, qui évalue la chirurgie des primaires et des métastases en cas de métastases limitées en complément du traitement systémique par FLOT, continue de recruter des patients. Un projet est en cours pour étudier le pembrolizumab et l’olaparib après une chimiothérapie initiale de courte durée/le pembrolizumab en fonction des mutations dans la recombinaison homologue (POLESTAR).
Combinaison avec des thérapies ciblées Her2
Le trastuzumab est utilisé avec succès depuis plus de 10 ans comme traitement palliatif standard avec chimiothérapie. Dans la nouvelle ère de l’ICI, les nouvelles thérapies combinées d’agents ciblant Her2 et PD-1/PD-L1 visent à obtenir des effets synergiques. Une première analyse à un bras de l’association d’une thérapie ciblée de trastuzumab, d’une chimiothérapie et de pembrolizumab dans le cadre d’un traitement de première ligne chez des patients atteints d’EGC métastatique Her2-positif a montré que cette combinaison thérapeutique était sûre. KEYNOTE-811 évalue l’effet de l’association trastuzumab, chimiothérapie avec pembrolizumab versus placebo sur la SG et la tolérance. La première analyse intermédiaire a montré une amélioration supérieure de 22,7% de l’ORR dans la chimiothérapie par trastuzumab+ avec pembrolizumab par rapport au placebo (ORR 74,4% vs 51,9%). Le taux de réponse complète (CR) et le taux de contrôle de la maladie (DCR) ont été avantagés par l’ajout du pembrolizumab. L’augmentation de l’ORR due à l’administration de pembrolizumab, de trastuzumab et de chimiothérapie a conduit à l’approbation de cette combinaison pour les patients aux États-Unis et est attendue en Europe l’année prochaine.
Plusieurs nouveaux traitements ciblant Her2 sont à l’étude pour les patients Her2-positifs qui ne bénéficient pas du trastuzumab, y compris le trastuzumab-deruxtecan (T-DXd), un conjugué anticorps-médicament très prometteur. Tel qu’approuvé par la FDA en tant qu’option thérapeutique de deuxième ligne ciblée sur Her2 pour les patients atteints de GC inopérable, localement avancé ou métastatique en 2021, le T-DXd est étudié en association. Le traitement optimal des patients résistants au trastuzumab avec perte de l’expression de Her2 doit encore être clarifié dans de futures études, car une perte de l’expression de Her2 a été démontrée chez 60,6% des patients réfractaires après le trastuzumab de première ligne, a résumé Möhler.
Lignes de traitement tardif de l’adénocarcinome
En deuxième et troisième ligne pour les adénocarcinomes, l’étude de phase II RAMIRIS a montré que pour les patients prétraités par taxane, FOLFIRI + ramucirumab pourrait être supérieur à un traitement par paclitaxel + ramucirumab. Cette hypothèse est maintenant étudiée pour les patients prétraités par taxane dans l’étude de phase III RAMIRIS en cours.
En outre, dans le traitement de troisième ligne, l’administration de nivolumab a permis d’obtenir une survie globale supérieure. Le pembrolizumab a un effet positif sur la durée de la réponse. Les questions de la résistance à l’immunothérapie ou du rôle du sexe en tant que réponse à l’ICI doivent être clarifiées. Toujours dans la troisième ligne, on étudie la synergie entre l’anti-angiogenèse et le blocage des points de contrôle. Une étude de phase III sur le régorafinib et le nivolumab a été lancée et compare cette combinaison à la chimiothérapie standard.
Congrès : GI-Oncology
Source : “Traitement au stade métastatique des cancers de l’œsophage et de l’estomac : quoi de neuf ?”, Session II. Tumeurs gastro-œsophagiennes, Prof. Markus Möhler, médecine universitaire de l’Université Johannes-Gutenberg de Mayence (D).
InFo ONKOLOGIE & HÉMATOLOGIE 2022 ; 10(3) : 28
