Traitement de sauvetage innovant pour le DLBCL avancé

Le lymphome diffus à grandes cellules B est la forme la plus courante de lymphome non hodgkinien. En l’absence de traitement, l’accumulation de cellules lymphomateuses entrave le fonctionnement des organes touchés et entraîne la mort des patients en quelques mois. La stratégie de traitement dépend du stade de la maladie et de son évolution antérieure, ainsi que des caractéristiques générales du patient. Pour les adultes atteints de DLBCL en rechute ou réfractaire qui ne sont pas éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques, un conjugué anticorps-médicament est disponible depuis l’année dernière comme option de traitement complémentaire.

En Suisse, environ 1500 personnes développent chaque année un lymphome non hodgkinien (LNH) [1]. La fréquence augmente en fonction de l’âge et est d’environ 2-3 pour 100’000 habitants dans le groupe d’âge des 30 ans, alors qu’elle est de 70-120 pour 100’000 habitants chez les personnes âgées de 80 ans. Histologiquement, les LNH sont divisés en lymphomes à cellules B, plus fréquents, et en lymphomes à cellules T, plus rares. L’étiologie du LNH est inconnue, mais il existe des preuves d’un lien avec des maladies virales (par exemple, le virus Epstein-Barr, le VIH, l’hépatite B, l’hépatite C). Des bactéries comme Helicobacter pylori augmentent également le risque de lymphome. Comme le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) évolue rapidement et dissémine des cellules lymphomateuses dans l’organisme dès les premiers stades de la maladie, il fait partie des lymphomes agressifs [2,3]. La classification REAL sert à définir les entités lymphatiques en fonction de marqueurs morphologiques, cliniques, immunophénotypiques et génétiques moléculaires [3,4].

Classification diagnostique selon les critères de Lugano

Cliniquement, la maladie se manifeste généralement par une lymphadénopathie rapidement progressive, des manifestations extranodales et des symptômes généraux [6]. En général, les ganglions lymphatiques hypertrophiés ne sont pas douloureux, contrairement aux ganglions sensibles qui apparaissent souvent lors d’infections virales. En cas de palpation positive des ganglions lymphatiques superficiels hypertrophiés associée à des tests de laboratoire pathologiques (par exemple, numération leucocytaire anormale et déshydrogénase lactique pathologique), il est recommandé de consulter un médecin. [LDH]-), la suspicion peut être confirmée par une échographie des ganglions lymphatiques superficiels ou une tomodensitométrie (TDM) [3]. Ces deux techniques d’imagerie sont également bien adaptées à la biopsie ciblée des ganglions lymphatiques, dans la mesure où il n’est pas prévu de procéder à un curage ganglionnaire. Ensuite, la suite du diagnostic se fait principalement par imagerie en coupe, notamment [18F]FDG-PET/CT. La TEP/TDM a largement remplacé la TDM avec contraste comme mesure recommandée et est fermement ancrée dans les directives cliniques, comme par exemple dans la classification de Lugano de l’ICML (International Conference on Malignant Lymphoma) [3,7,8].

L’imagerie a non seulement une place importante dans le diagnostic des ganglions lymphatiques pathologiques et des manifestations organiques des lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens, mais elle joue également un rôle important dans l’évolution de la maladie et le suivi (encadré) [9]. L’attribution d’un stade de la maladie (stades I à IV) au DLBCL se fait selon la classification d’Ann-Arbor (tableau 1) [10,11]. A partir d’un ganglion lymphatique, les cellules malignes peuvent migrer vers les ganglions lymphatiques voisins via les vaisseaux lymphatiques et continuer à s’y multiplier. Ce n’est qu’à des stades ultérieurs de la maladie que les cellules DLBCL pénètrent dans le système sanguin et peuvent alors affecter des organes non lymphatiques.

Le groupe de travail sur les lymphomes agressifs de la German Lymphoma Alliance, dirigé par le professeur Björn Chapuy, de la Charité Universitätsmedizin de Berlin, a publié une brochure révisée sur le lymphome diffus à grandes cellules B. Le groupe de travail a également publié une brochure sur le lymphome à petites cellules B, dirigée par le professeur Björn Chapuy.

Le site https://lymphome.de permet aux médecins et aux patients de le télécharger gratuitement [5].

Traitement add-on avec un conjugué anticorps-médicament

En l’absence de traitement, le DLBCL est rapidement mortel, de sorte que l’indication de commencer un traitement est posée dès le diagnostic. L’intention thérapeutique est avant tout curative, même chez les patients d’âge avancé et/ou présentant des comorbidités. La chimio-immunothérapie R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone) est considérée comme la norme de traitement. Cependant, environ 40% des patients ont une maladie réfractaire ou récidivante [6]. Pour ces derniers, il existe depuis l’année dernière un conjugué anticorps/principe actif, le polatuzumab vedotin (Polivy®). Il s’agit d’un anticorps dirigé contre CD79b, une sous-unité du récepteur des cellules B, lié à l’inhibiteur de la mitose, la monométhyl auristatine E. L’anticorps a été utilisé dans le traitement de la maladie d’Alzheimer. En association avec la bendamustine et le rituximab, le polatuzumab vedotin est indiqué dans le traitement des adultes atteints de DLBCL en rechute ou réfractaire qui ne sont pas éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques [12].

PFS et OS plus élevés dans le bras d’étude avec polatuzumab vedotin

L’approbation de Polivy® est basée sur l’étude randomisée ouverte de phase Ib/II GO29365 [13–15]. L’efficacité, la sécurité et la tolérance du polatuzumab vedotin administré en complément de la bendamustine et du rituximab (BR) ont été comparées à celles du BR seul. L’étude a inclus une cohorte randomisée de patients atteints de DLBCL prétraités, non éligibles à une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques et présentant une maladie récidivante ou réfractaire après au moins un régime de chimiothérapie systémique antérieur. Parmi les 80 patients randomisés pour recevoir Polivy plus BR (n=40) ou BR seul (n=40), l’âge médian était de 69 ans (fourchette : 30-86 ans). 98% des patients avaient un DLBCL non spécifié (NOS). Au total, 48% des patients avaient une DLBCL ABC (activated B-cell-) et 40% avaient une DLBCL GCB (germinal center B-cell like-).

Les participants à l’étude, randomisés 1:1, ont reçu soit Polivy® plus BR, soit BR seul pendant six cycles de 21 jours [9] (encadré). Le critère d’évaluation principal de l’étude était le taux de réponse complète (RC) à la fin du traitement (6 à 8 semaines après le jour 1 du 6e cycle de traitement ou du dernier traitement de l’étude). Ceci a été évalué par PET-CT par un comité d’examen indépendant (IRC). Les résultats montrent que 40% des patients traités par Polivy® plus BR ont obtenu une réponse complète (n=16/40), c’est-à-dire qu’aucune cellule cancéreuse n’a été détectée au moment de l’étude, contre 17,5% (n=7/40) pour le traitement par BR seul. De plus, la survie sans progression (PFS) médiane a été de 7,6 mois dans le bras avec polatuzumab vedotin comme add-on, contre 2,0 mois dans le bras contrôle (IC à 95% : 6,0-17,0 et IC à 95% : 1,5-3,7 respectivement). La médiane de survie globale (OS) a été de 12,4 mois chez les participants traités par polatuzumab vedotin plus BR, contre 4,7 mois dans le bras contrôle.

Littérature :

Hôpital cantonal de Wintertur, www.ksw.ch/gesundheitsthemen/lymphsystem/non-hodgkin-lymphom-nhl/, (dernière consultation 03.03.2022)
Réseau de compétences sur les lymphomes malins,https://lymphome.de/diffus-grosszelliges-b-zell-lymphom (dernière consultation 03.03.2022)
Mayerhöfer ME, Haug A : Imagerie hybride pour le lymphome. Radiologue 2020 ; 60 : 376-385.
Harris NL, et al : A revised European-American classification of lymphoid neoplasms : a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994 ; 84 : 1361-1392.
“Nouveau : brochure sur le “lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL)” avec les stratégies de traitement actuelles”, Informationsdienst Wissenschaft, 05.01.2022 ; https://nachrichten.idw-online.de (dernière consultation 03.03.2022)
Siegmund-Schultze N : Lymphome diffus à grandes cellules B avancé : le polatuzumab vedotin prolonge la survie sans progression en première ligne. Dtsch Arztebl 2022 ; 119(5) : A-190/B-157
Cheson BD, et al : Recommandations pour l’évaluation initiale, le staging, et l’évaluation de la réponse des lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens : la classification de Lugano. J Clin Oncol 2014 ; 32 : 3059-3068.
Barrington SF, et al : Role of imaging in the staging and response assessment of lymphoma : consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group. J Clin Oncol 2014 ; 32 : 3048-3058.
Centre des tumeurs de Haute-Autriche, ligne directrice médicale, www.tumorzentrum.at/fileadmin/user_upload/20210928_Leitlinie_DLBCL.pdf (dernière consultation 03.03.2022)
Onkopedia, www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/diffuses-grosszelliges-b-zell-lymphom/@@guideline/html/index.html
Lister TA, et al : Rapport d’un comité réuni pour discuter de l’évaluation et du staging des patients atteints de la maladie de Hodgkin : réunion des Cotswolds. J Clin Oncol 1989 ; 7 : 1630-1636.
Swissmedicinfo : information sur les médicaments, www.swissmedicinfo.ch (dernière consultation 03.03.2022)
Sehn L, et al : Polatuzumab Vedotin Plus Bendamustine and Rituximab in Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma : Updated Results of a Phase Ib/II Randomized Study and Preliminary Results of a Single-Arm Extension. ASH Décembre 2020, Résumé #3020 et Poster.
European Medicines Agency (EMA), Information sur le produit : Polivy® www.ema.europa.eu/en (dernière consultation 03.03.2022)
“Swissmedic a autorisé Polivy de Roche pour les patients atteints de lymphome agressif prétraité”, Roche, 20.07.2021
Revue ADC. Que sont les conjugués anti-médicaments ? https://adcreview.com/adc-university/adcs-101/antibody-drug-conjugates-adcs (dernier appel 03.03.2022)