Quels sont les médicaments appropriés pour la radiochimiothérapie néoadjuvante ? En cas de réponse clinique complète, faut-il attendre ou opérer ? Et quels sont les patients qui bénéficient d’un traitement adjuvant ? Telles sont quelques-unes des questions qui ont été discutées dans le cadre de l’EORTC GICC à Saint-Gall début mars.
(rs) “Chez jusqu’à 30% des personnes atteintes d’un cancer du rectum distal avancé, une radiochimiothérapie (RCT) préopératoire (néoadjuvante) permet d’obtenir une réponse pathologique (pCR) et clinique (cCR) complète et d’éviter ainsi éventuellement une chirurgie radicale”, a déclaré le Pr Angelita Habr-Gama, MD, Sao Paulo, dans le cadre de l’EORTC GICC à St-Gall. Dans le but d’uniformiser la procédure de diagnostic des tumeurs, le professeur Habr-Gama et ses collègues ont défini des critères cliniques et endoscopiques pour la réponse clinique et, sur cette base, la procédure ultérieure [1]. Outre la procédure standardisée, le moment de l’évaluation de la tumeur joue également un rôle important. “Plusieurs études montrent que l’évaluation doit avoir lieu au plus tôt sept à huit semaines après la fin de la RCT néoadjuvante”, a déclaré le professeur Habr-Gama. Elle a fait référence à une étude de Kalady et al. qui a montré qu’un intervalle de plus de huit semaines entre la fin de la RCT néoadjuvante et l’intervention chirurgicale était associé à une pCR significativement plus élevée [2]. Dans les études, la survie globale (OS) ou la survie sans maladie (DFS) n’ont pas été affectées par l’évaluation retardée de la tumeur.
“Watch and Wait” ou opérer sans délai ?
La condition préalable au protocole “Watch and Wait” présenté par le professeur Habr-Gama et utilisé depuis 1991 est une réponse clinique complète après une RCT néoadjuvante (figure 1).
Comme l’ont montré les résultats à long terme d’une étude portant sur 265 patients atteints d’un cancer du rectum distal qui ont été soit opérés radicalement (réponse incomplète) soit suivis (cCR) après la RCT néoadjuvante, le taux de survie totale et sans maladie était de 84 vs 97,7%. Après cinq ans, le taux de survie global était de 88 dans le groupe résection et de 100 dans le groupe observation, et le taux de survie sans maladie était de 83 et 92%. Afin d’augmenter le nombre de patients chez qui la chirurgie radicale peut être évitée, le professeur Habr-Gama et ses collègues ont étudié l’impact d’une RCT néoadjuvante prolongée avec une dose d’irradiation plus élevée, des cycles de chimiothérapie plus fréquents et un intervalle plus long avant l’évaluation de la tumeur [3]. Le régime de traitement étudié a initialement entraîné une cCR chez 68% des patients. Dix-sept d’entre eux ont développé une récidive locale au cours des douze premiers mois et 10% supplémentaires au cours de l’évolution (>12 mois). Pour la moitié des 70 patients inclus, aucune intervention chirurgicale n’a été nécessaire au cours de l’évolution à long terme (suivi médian de 56 mois).
Partenaires optimaux pour la RCT néoadjuvante
La réponse à la question de savoir quelle chimiothérapie est la plus appropriée pour être associée à la radiothérapie dans le traitement adjuvant du cancer du rectum localement avancé est rendue difficile par les différences d’administration des fluoropyramidines. “D’après les études postopératoires, nous savons que le 5-FU plus radiothérapie est un traitement actif et que l’administration continue par voie IV pendant la radiothérapie est supérieure aux injections en bolus”, a déclaré le professeur Hans-Joachim Schmoll, de l’université allemande de Halle. Le professeur Schmoll a répondu à la question de savoir si la capécitabine, promédicament oral du 5-FU, était préférable à la forme i.v. du 5-FU dans le traitement périopératoire, en se basant sur une publication de Hofheinz et ses collègues. Celle-ci a montré un avantage de survie significatif pour la capécitabine à cinq ans (76 vs 67% p=0,0004) [4]. Les résultats de l’étude NSABP-R-04 publiés dans le cadre de l’ASCO 2013, qui a évalué le traitement par capécitabine plus radiothérapie (RT) dans deux des quatre bras au total ainsi qu’un ECR avec perfusion continue à faible dose de 5-FU, ont montré un résultat comparable [5]. “Les résultats de l’étude montrent un traitement d’une efficacité comparable”, a déclaré le professeur Schmoll. “Toutefois, en raison de sa facilité d’administration, la capécitabine devrait être préférée à l’administration de 5-FU”.
La question d’une RCT à base de fluoropyramide plus oxaliplatine en tant que RCT néoadjuvante dans le cancer du côlon localement avancé a été examinée dans cinq études : STAR, ACCORD/Prodige2, NSABP R-04, ARO/CAO/AIO 04, PETACC-6. Seule l’étude ARO/CAO/AIO-04 a montré une pCR significativement plus élevée (17 vs. 13%, p=0,038) [6]. Toutes les autres études se sont révélées négatives à cet égard. Cependant, comme l’a montré l’étude NSABP-R-04 déjà mentionnée, qui a examiné dans les deux autres bras une RCT néoadjuvante avec des fluoropyrimidines plus de l’oxaliplatine, la toxicité a nettement augmenté sous l’association.
Une RCT néoadjuvante avec capécitabine et irinotécan a été étudiée dans des études à petite échelle. Ceux-ci ont montré des taux de pCR compris entre 9 et 27% et un taux de résection R0 élevé. L’association avec le bévacizumab, un inhibiteur du VEGF, semblait initialement prometteuse. “Les résultats des études de phase I et II, avec des taux de pCR compris entre 16 et 36%, ne suggèrent pas que l’association avec le bevacizumab contribue de manière significative à l’amélioration des résultats”, a déclaré le professeur Schmoll. Il en va de même pour le cetuximab, un inhibiteur de l’EGFR.
Chimiothérapie adjuvante
La réponse à la question de la chimiothérapie postopératoire (adjuvante) dans le traitement du cancer du rectum était beaucoup moins claire. Bien qu’il existe un large consensus sur l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante chez les patients à haut risque, il n’existe pas de consensus sur l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante chez les patients à faible risque. Cette conclusion indirecte est toutefois tirée d’études plus anciennes portant sur des patients qui, pour la plupart, n’avaient pas reçu de traitement néoadjuvant. En revanche, on sait d’après les essais EORTC que les patients qui ont bien répondu à un traitement néoadjuvant sont ceux qui bénéficient le plus d’une TDM adjuvante [7]. Pour le traitement adjuvant, un traitement de six mois par 5-FU ou capécitabine est recommandé. Des informations sur l’association avec l’oxaliplatine dans la TDM adjuvante seront fournies par les premiers résultats des études PETACC-6 et ARO/CAO/AIO-04. Ils devraient être présentés à l’ASCO 2014.
Source : “Issues in combined modality treatment for rectal cancer”, 2nd St. Galler EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) Gastrointestinal Cancer Conference (GICC) 2014, 7 mars 2014, St.
Littérature :
- Habr-Gama A, et al : Réponse clinique complète après chimioradiothérapie néoadjuvante pour cancer rectal distal : caractérisation des résultats cliniques et endoscopiques pour la standardisation. Dis Colon Rectum 2010 ; 53(12) : 1692-1698.
- Kalady MF, et al : Facteurs prédictifs de la réponse pathologique complète après chimioradiation néoadjuvante pour le cancer rectal. Ann Surg 2009 ; 250(4) : 582-589.
- Habr-Gama, et al : Watch and wait approach following extended neoadjuvant chemoradiation for distal rectal cancer : are we getting closer to anal cancer management ? Dis Colon Rectum 2013 ; 56(10) : 1109-1117.
- Hofheinz RD, et al : Chimioradiothérapie avec capécitabine versus fluorouracil pour le cancer rectal localement avancé : un essai de phase 3 randomisé, multicentrique, sans infériorité. Lancet Oncol 2012 ; 13(6) : 579-588.
- Roh MS, et al : The impact of capecitabine and oxaliplatin in the preoperative multimodality treatment in patients with carcinoma of the rectum : NSABP R-04. J Clin Oncol 29 : 2011 (suppl ; abstr 3503).
- Rödel C, et al. : Chimioradiothérapie préopératoire et chimiothérapie postopératoire avec fluorouracil et oxaliplatine versus fluorouracil seul dans le cancer rectal localement avancé : résultats initiaux de l’essai randomisé allemand CAO/ARO/AIO-04 de phase 3. Lancet Oncol 2012 ; 13(7) : 679-687.
- Collette L, et al : Patients avec résection curative du cancer rectal cT3-4 après radiothérapie ou radiochimiothérapie préopératoire : est-ce que quelqu’un bénéficie d’une chimiothérapie adjuvante à base de fluorouracile ? Un essai du groupe de radiothérapie oncologique de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer. J Clin Oncol 2007 ; 25(28) : 4379-4386.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2014 ; 2(4) : 25-27
