Traitement sur mesure des fluctuations motrices

Lors du congrès EAN 2022, un symposium satellite organisé par la société Bial a abordé les options thérapeutiques en cas de fluctuations motrices et présenté de nouvelles données sur la pharmacocinétique de la lévodopa en association avec l’opicapone, un inhibiteur de la COMT.

Les complications motrices sont fréquentes chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson. On distingue les fluctuations motrices (MF) et les dyskinésies. “Les fluctuations se produisent surtout lorsque la maladie est installée depuis longtemps et qu’un traitement est en cours depuis plusieurs années”, a expliqué le professeur Susan Fox, directrice du département de neurologie de l’université de Toronto (Canada), “mais elles peuvent également toucher les personnes atteintes d’une maladie de Parkinson précoce”. Dans une étude portant sur des patients atteints de la maladie de Parkinson dont la durée moyenne de la maladie était de 3,3 ans (MP précoce), 25% d’entre eux souffraient déjà de MF, qui étaient associés à une moins bonne qualité de vie.¹.

MF surviennent en raison de l’action pulsatile de la lévodopa (LD). Pour prévenir autant que possible la MF, la dose de LD doit donc être maintenue aussi basse que possible et la durée d’action doit être aussi longue que possible(stimulation dopaminergique continue, CDS⁾². Des études ont montré que le fait de commencer le traitement par une stimulation des récepteurs dopaminergiques à longue durée d’action entraînait moins de MF que le traitement par LD ^seul3. “Les agonistes dopaminergiques ne sont toutefois pas la panacée”, a déclaré le professeur Fox. “D’une part, il existe un risque d’effets secondaires et, d’autre part, le bénéfice en termes de troubles moteurs est moindre qu’avec la lévodopa”.

La lévodopa reste l’étalon-or

Le professeur Angelo Antonini, chef du service de la maladie de Parkinson et des troubles du mouvement, clinique neurologique, hôpital universitaire de Padoue (Italie), a présenté une enquête menée par la société Bial auprès d’environ 800 spécialistes européens des troubles du mouvement sur leur prise en charge de la MF. 80% ont opté pour une modification de la dose de LD, 20% pour l’ajout d’un autre médicament.⁴. La raison pour laquelle la décision de la majorité n’est pas la meilleure est liée à la physiologie de la sécrétion de ^dopamine2. Dans la MP avancée, il n’y a pratiquement plus de capacité de stockage de la dopamine et les pics, resp. Les profondeurs des niveaux plasmatiques LD entraînent plus rapidement des dyskinésies et des périodes OFF. Cela a des conséquences sur la thérapie :

• Une augmentation de la dose de LD (par exemple de 100 à 150 mg toutes les 6 heures) n’est pas souhaitable car elle augmente les pics de niveau plasmatique et le risque de dyskinésie.
• L’augmentation de la fréquence d’administration des LD (par exemple, de 100 mg toutes les 6 heures à toutes les 4 heures) n’est pas favorable, car le problème des pics de niveau plasmatique demeure et l’influence des repas sur le niveau de LD est plus ^importante5.

L’objectif d’un CDS devrait donc être d’éviter à la fois les niveaux plasmatiques de LD très bas et très élevés, afin de réduire la durée en OFF d’une part, et d’éviter les dyskinésies déclenchées par des niveaux plasmatiques élevés d’autre ^part6. L’étude STRIDE-PD avait également montré que les complications motrices et les dyskinésies n’étaient pas associées à la durée du traitement par LD, mais à la durée plus longue de la maladie et à des ^doses plus élevées de LD7. Celle-ci doit être évitée dans la mesure du possible.

Avantages de l’opicapon (^Ongentys®)

Le professeur Joaquim Ferreira, directeur du laboratoire de pharmacologie clinique de l’université de Lisbonne (Portugal), a donné des informations sur les médicaments qui permettent d’optimiser l’effet de la LD : Les inhibiteurs de la dopa-décarboxylase (inhibiteurs DDC : carbidopa, bensérazide), les inhibiteurs de la catéchol-O-méthyltransférase (inhibiteurs COMT : tolcapone, entacapone, opicapone) et les inhibiteurs de la monoamine oxydase B (inhibiteurs MAO-B : sélégiline, rasagiline, safinamide⁾⁸. L’ajout d’un inhibiteur de la DDC et d’un inhibiteur de la COMT à la LD (double inhibition) permet d’obtenir une réduction de 30 à 50% de la variabilité ^plasmatique9. La double inhibition permet également de réduire la dose de LD et donc le risque de MF.

Dans une étude ouverte de phase II menée par l’orateur (203-Trial), 24 patients atteints de MP prenant 500 mg de LD et 125 mg de carbidopa (LD / CD) en cinq prises par jour ont été divisés en deux groupes : L’un a reçu 400/100 mg de LD / CD plus 50 mg/d d’opicapone en cinq prises, l’autre 400/100 mg de LD / CD plus 50 mg/d d’opicapone en quatre ^prises10. Lors de la prise en quatre fois, les creux plasmatiques se sont élevés, ce qui a réduit la durée des périodes OFF, mais des pics plasmatiques légèrement plus élevés ont également été observés. Lors d’une prise en cinq fois, les creux plasmatiques étaient également plus élevés, mais en plus les pics plasmatiques étaient plus faibles que lors d’une prise en quatre fois par jour, ce qui peut être un avantage en termes de risque de MF [BOX]. Par rapport au traitement sans opicapone, l’ajout d’opicapone avec une réduction simultanée de 100 mg/j de LD / CD et une prise quatre fois par jour a réduit l’indice de fluctuation des taux plasmatiques de LD, et la biodisponibilité (zone sous la courbe, AUC) de la LD a augmenté de 27%. “Cela correspond exactement à ce que nous voulons en tant que cliniciens”, a expliqué le professeur Ferreira.

Les résultats cliniques étaient encore meilleurs avec l’ajout d’opicapon, avec une réduction de 100 mg/j de LD / CD et une prise cinq fois par jour. Par rapport au traitement sans opicapone, l’indice de fluctuation du taux plasmatique de LD a été réduit de 40% et la biodisponibilité de la LD (AUC) a été augmentée de 29%. “Les résultats pharmacocinétiques et cliniques indiquent qu’une prise cinq fois par jour est bénéfique pour les patients”, a déclaré l’orateur.

Pour vérifier ces résultats, l’étude prospective ouverte de phase IV ADOPTION est actuellement en cours : une centaine de patients atteints de MP recevant un traitement par LD trois à quatre fois par jour et un temps d’arrêt de 1 à 5 heures par jour recevront en plus 50 mg/d d’opicapone ou 100 mg/d de ^{LD/inhibiteur} de DDC11.

Ongentys ^® (Opicapon) 50 mg gélules dures. L’opicapone est une catéchol-O-méthyltransférase (COMT) périphérique, sélective et réversible. Indications : Ongentys est utilisé comme traitement d’appoint aux inhibiteurs de la lévodopa/DOPA décarboxylase (DDCI) chez les patients adultes atteints de la maladie de Parkinson présentant des fluctuations motrices en “fin de dose” et chez lesquels aucune stabilisation ne peut être obtenue avec ces associations. Posologie/Mode d’emploi : La dose recommandée d’Opicapon est de 50 mg une fois par jour au coucher, à prendre au moins une heure avant ou après les associations de lévodopa. L’opicapone renforce les effets de la lévodopa. Par conséquent, un ajustement de la posologie de la lévodopa est souvent nécessaire dans les premiers jours à premières semaines suivant le début du traitement par Opicapon. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, car l’opicapone n’est pas éliminé par les reins. La prise d’Ongentys n’est pas recommandée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (Child-Pugh classe A, B, C) ou une cirrhose du foie. Contre-indications :phéochromocytome, paragangliome ou autres néoplasmes sécrétant des catécholamines. Antécédents de syndrome neuroleptique malin et/ou de rhabdomyolyse non traumatique. Utilisation concomitante avec des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO-A et IMAO-B), à l’exception de ceux utilisés dans la maladie de Parkinson. Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Mises en garde et précautions d’emploi : Adaptations posologiques du traitement existant de la maladie de Parkinson : Ongentys doit être utilisé en complément du traitement par la lévodopa. Par conséquent, les précautions applicables au traitement par la lévodopa doivent également être prises en compte pour Ongentys. L’opicapone renforce les effets de la lévodopa. Afin de réduire les effets indésirables dopaminergiques liés à la lévodopa, il est souvent nécessaire, selon l’état clinique du patient, d’ajuster la dose quotidienne de lévodopa en augmentant l’intervalle entre les doses et/ou en réduisant la quantité de lévodopa prise par dose au cours des premiers jours à des premières semaines après le début du traitement par Ongentys. Maladies psychiatriques : des troubles du comportement, tels que des troubles du contrôle des impulsions, peuvent apparaître chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d’autres substances dopaminergiques. Autres : des augmentations des enzymes hépatiques ont été rapportées dans des études sur les inhibiteurs de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT). Les patients présentant une anorexie progressive, une asthénie et une perte de poids dans un laps de temps relativement court doivent faire l’objet d’un examen médical complet, y compris un contrôle de la fonction hépatique. Une gélule d’Ongentys contient 148 mg de lactose et moins de 1 mmol (23 mg) de sodium. Interactions : Influence d’Ongentys sur d’autres médicaments:Médicaments métabolisés par la COMT : L’opicapone peut interférer avec le métabolisme des médicaments contenant un groupe catéchol et métabolisés par la COMT, tels que le rimitérol, l’isoprénaline, l’adrénaline, la noradrénaline, la dopamine, la dopexamine ou la dobutamine, entraînant ainsi une augmentation des effets de ces médicaments. En cas d’utilisation d’opicapon, une surveillance attentive des patients traités par ces médicaments est recommandée. Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) : L’association de l’opicapone avec des inhibiteurs de la MAO pourrait entraîner l’inhibition de la plupart des voies métaboliques responsables de la métabolisation des catécholamines. L’utilisation concomitante d’opicapon et d’inhibiteurs de la MAO pour le traitement de la maladie de Parkinson, tels que la rasagiline (jusqu’à 1 mg/jour) et la sélégiline (jusqu’à 10 mg/jour dans une forme pharmaceutique orale ou 1,25 mg/jour dans une forme pharmaceutique à absorption buccale), est autorisée. On ne dispose d’aucune expérience sur l’utilisation concomitante de l’opicapone avec le safinamide, un inhibiteur de la MAO-B. Antidépresseurs tricycliques et inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline : L’expérience concernant l’utilisation concomitante d’opicapone et d’antidépresseurs tricycliques ou d’inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline est limitée. Données in vitro: Une légère inhibition du CYP1A2 et du CYP2B6 a été observée dans des études in vitrosur des microsomes hépatiques humains. L’opicapone a inhibé l’activité du CYP2C9. Aucune interaction avec les transporteurs OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp/MDR1, BSEP, MATE1 et MATE2-K n’est attendue. L’opicapone est un faible inhibiteur du CYP2C8 et de l’OATP1B1 in vitro. Données in vivo : Répaglinide : est un substrat sensible au CYP2C8 et à l’OATP1B1. Une étude menée chez des volontaires sains a montré que 50 mg d’opicapon à l’état d’équilibre n’avaient aucun effet sur l’exposition systémique du répaglinide. Warfarine : après l’administration simultanée de plusieurs doses de 50 mg d’Opicapon 1x par jour et d’une dose unique de 25 mg de warfarine, la _Cmax de la warfarine S et R (substrats des CYP2C9, 3A4 et 1A2) n’a pas été modifiée. Effet d’autres substances sur l’opicapone: Quinidine : Une étude chez des volontaires sains a montré une diminution de 37% de l’exposition systémique à l’opicapone (AUC0-tlast) lorsqu’une dose unique de 50 mg d’opicapone était administrée conjointement (en 1 heure) avec une dose unique de quinidine (600 mg). Par conséquent, une attention particulière doit être portée lorsqu’il est nécessaire d’utiliser des inhibiteurs de la P-gp en association avec l’opicapone, car leur administration simultanée doit être évitée. Catégorie de délivrance: [B]. Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché : Bial SA, Nyon. Mise à jour de l’information : juillet 2020.

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