Traitement systémique actuel du cancer bronchique non à petites cellules métastatique

Un diagnostic moléculaire détaillé est aujourd’hui obligatoire pour les cancers bronchiques non à petites cellules (NSCLC). En présence d’une mutation du driver, l’inhibiteur de tyrosine kinase correspondant doit être utilisé en première ligne si possible. En cas de progression de ces tumeurs, une rebiopsie est très importante pour identifier les mécanismes de résistance spécifiquement ciblables. Pour les NSCLC sans mutation du driver, la chimiothérapie cytotoxique avec un platine reste le traitement de première ligne. En deuxième ligne, l’immunothérapie est clairement supérieure aux traitements existants et peut être considérée comme un nouveau standard.

Aucune autre tumeur ne fait autant de victimes dans le monde que le cancer bronchique [1]. Le tabagisme est le facteur déclenchant chez plus de 80% des patients. En Suisse, l’incidence diminue légèrement chez les hommes au cours des dernières décennies (actuellement 51/100 000/an), mais on observe malheureusement une forte augmentation chez les femmes (27/100 000/an) en raison du comportement tabagique [2]. L’incidence du cancer bronchique à petites cellules diminue régulièrement depuis 20 ans et représente encore 15% de tous les cancers bronchiques. Le terme de carcinome non à petites cellules (NSCLC) regroupe les adénocarcinomes (AC, 45%), les carcinomes épidermoïdes (PE, 30%) et les carcinomes à grandes cellules (LCC, 10%). Le changement dans les fréquences des différents groupes histologiques est notamment dû à l’introduction des cigarettes à filtre.

La plupart des patients meurent de leur maladie, notamment parce que 38% d’entre eux sont déjà au stade métastatique au moment du diagnostic [3]. Au début des années 90, le traitement standard du NSCLC métastatique consistait soit en “meilleurs soins de support” (BSC), soit en la participation à un essai clinique. Heureusement, cela a fondamentalement changé. Grâce notamment aux progrès de la médecine moléculaire, toute une série d’options thérapeutiques nouvelles et très efficaces sont aujourd’hui disponibles.

Diagnostic pathologique précis

Le diagnostic histopathologique précis est déterminant pour le choix du traitement. Le terme NSCLC n’est pas suffisant : d’une part, il faut faire la distinction entre AC, LCC et PE, et d’autre part, au moins pour tous les AC/LCC, des analyses moléculaires sont obligatoires pour rechercher ce que l’on appelle une mutation pilote (driver mutation). Comme le diagnostic est généralement posé lors d’une bronchoscopie ou d’une autre petite biopsie, c’est un défi d’obtenir suffisamment de matériel pour tous ces examens. L’ASCO et d’autres sociétés d’oncologie ont élaboré des algorithmes pour garantir une utilisation optimale du précieux matériel de biopsie [4].

Dans ce contexte, il est important que le diagnostic puisse également être effectué sur du matériel cytologique. Depuis peu, l’utilisation du “next generation sequencing” (NGS) permet une analyse moléculaire complète même avec peu de matériel. Le NGS est certainement la méthodologie de l’avenir [5]. En outre, de nouvelles technologies permettent de déterminer les modifications génétiques des tumeurs, même à partir du sang périphérique sur l’ADN libre circulant (“liquid biopsy”).

Traitement du carcinome épidermoïde

Dans l’EP métastatique, le traitement de première ligne de choix est une combinaison de platine et de gemcitabine ou de paclitaxel. Ce traitement permet une survie médiane d’environ 10-12 mois, contre 4-6 mois sans traitement ou 8 mois avec un platine et les anciens cytostatiques [6]. Il est important de noter que la chimiothérapie améliore également la qualité de vie par rapport à la BSC. Si la tolérance est acceptable et que l’évolution de la tumeur est au moins stable, 4(-6) cycles sont appropriés [7]. Des études randomisées ont montré que ni le traitement prolongé ni le traitement d’entretien n’améliorent la survie globale (SG) [8]. Le cisplatine n’a pas montré d’avantage évident en termes de survie par rapport au carboplatine, moins toxique, mais il provoque un taux de réponse plus élevé [9].

Traitement des adénocarcinomes sans mutation Driver

Pour les AC sans mutations, il existe trois différences importantes par rapport aux PE :

1. Une grande étude randomisée a montré qu’un traitement associant un platine et le pemetrexed, un analogue de l’acide folique, était le plus efficace, tant en termes de taux de réponse que d’OS. La supériorité du pemetrexed sur la gemcitabine et les taxanes pour les AC a également été démontrée dans d’autres études [6,10].
2. Chez les patients qui présentent une évolution stable ou une réponse sous quatre cycles de ce traitement, un traitement d’entretien par le pemetrexed seul peut être envisagé. Cela permet d’améliorer à la fois la survie sans progression (PFS) et l’OS, l’OS avec ce traitement étant supérieur à un an  (13,9 mois) [11]. Le “switch maintenance”, dans lequel le patient reçoit une nouvelle substance dans le cadre du traitement d’entretien, est moins courant. Les substances efficaces sont l’erlotinib et probablement aussi le docetaxel [12,13].
3. L’utilisation supplémentaire de bevacizumab, un anticorps monoclonal dirigé contre le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), peut encore améliorer la survie, bien que dans une moindre mesure [14].

Patients âgés et patients en état général réduit

Pendant longtemps, on n’a pas su comment traiter les patients âgés et/ou en état général réduit (ECOG Performance Status 2-3). Deux études randomisées importantes ont permis d’avancer dans ce domaine. Une étude EORTC a comparé une monothérapie par Navelbine ou Gemcitabine à un traitement combiné par carboplatine et paclitaxel chez des patients de plus de 70 ans en bon état général. Le traitement combiné a entraîné une amélioration significative de l’OS de 6,2 à 10,3 mois [15]. De même, une étude a comparé une monothérapie par pemetrexed à une combinaison de carboplatine et de pemetrexed chez des patients en mauvais état général (statut de performance ECOG de 2). Là encore, le traitement combiné était significativement meilleur (OS médian de 5,3 mois contre 9,3 mois) [16]. En tenant compte de la situation individuelle de chaque patient, il convient, dans la mesure du possible, d’opter pour un traitement combiné.

Adénocarcinomes avec mutation Driver

En cas de détection d’une mutation du driver, la stratégie thérapeutique change radicalement. Pour ces tumeurs rares, il existe des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) spécifiques et ciblés qui permettent d’obtenir un taux de réponse élevé (60-80%) et une PFS longue avec une tolérance relativement bonne. Une liste actualisée des principales mutations est disponible sur www.mycancergenome.org. La fréquence des différentes mutations est indiquée dans la figure 1.

Mutation de l’EGFR

Les mutations activatrices du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) se produisent principalement dans les exons 19 et 21. Pour les tumeurs présentant une délétion dans l’exon 19, l’EGFR-TKI de choix est l’afatinib, car il est le seul TKI à avoir montré un avantage en termes d’OS par rapport à une chimiothérapie de première ligne dans un essai randomisé, bien qu’en cas de progression dans le bras chimiothérapie, le changement pour un TKI soit autorisé [17]. L’afatinib provoque souvent des diarrhées et des toxicités cutanées. En cas de mutations dans l’exon 21 (le plus souvent la mutation ponctuelle L858R), l’erlotinib ou le gefitinib sont également des options établies. Les rares mutations de l’exon 20 sont généralement associées à une résistance primaire aux ITK actuellement disponibles.

Malgré une PFS d’environ un an en moyenne sous TKI, tous les patients développent une résistance et voient leur maladie progresser. Dans près de 50% des cas de résistance, la mutation gatekeeper T790M est à l’origine de la progression. Contre cette mutation, il existe désormais un nouvel ITK, l’osimertinib, qui présente un taux de réponse d’au moins 60% et une PFS de dix mois, même après un traitement préalable avec un ITK standard [18]. Certains patients qui deviennent résistants à l’osimertinib présentent une autre mutation gatekeeper appelée C797S. Cependant, aucun TKI n’est encore disponible contre cette mutation [19].

D’autres mécanismes de résistance sont la transformation en carcinome à petites cellules, qui doit alors être traité comme tel, ou l’apparition d’une amplification MET. Des TKI spécifiques sont également disponibles pour les amplifications MET, notamment le crizotinib, qui est également efficace contre les NSCLC ALK-positifs. Une rebiopsie après progression est fortement recommandée en raison des conséquences thérapeutiques importantes !

Presque tous les patients atteints d’une mutation de l’EGFR reçoivent également une chimiothérapie classique au cours de leur maladie ; le traitement de choix dans ce cas est également un platine et du pemetrexed, comme pour les AC sans mutation du driver.

Translocation ALK

4 à 7% des AC présentent une translocation du gène “activated in lymphoma kinase” (ALK). Il existe un certain nombre d’ITK contre ces tumeurs rares. Le crizotinib est approuvé comme traitement de première ligne : il entraîne un taux de réponse de >70% et une PFS de 10,9 mois [20]. Les développements de résistance sont également inévitables pour les mutations ALK, mais ils sont beaucoup plus hétérogènes que pour les mutations EGFR. Environ 50% des patients restent dépendants de la voie de signalisation ALK (notamment en raison d’une mutation de résistance d’ALK), les autres patients subissent parfois l’activation de voies de signalisation alternatives.

Dans le traitement de deuxième ligne, le céritinib et l’alectinib ont fait leurs preuves avec des taux de réponse d’environ 60% et une PFS d’environ sept mois dans des études de phase II [21,22]. Le principal effet secondaire du céritinib est la nausée. L’alectinib montre une très bonne efficacité dans le SNC, où les métastases sont le plus souvent localisées dans les AC ALK-positifs. En cas de résistance secondaire, la principale mutation de résistance est la mutation G1202R, contre laquelle le céritinib et l’alectinib sont tous deux inefficaces. Des résultats prometteurs ont été observés dans ces tumeurs avec le lorlatinib, un ITK-ALK de troisième génération [23]. Si une chimiothérapie est nécessaire, le pemetrexed et un platine sont également utilisés pour les NSCLC à mutation ALK.

Translocation ROS1

La translocation ROS1, une altération génétique très rare, est présente chez environ 1,5% des AC. Le crizotinib a une efficacité similaire à celle des AC ALK-positifs et est donc utilisé comme traitement de première ligne (bien qu’il ne soit pas encore autorisé) [24]. Le céritinib et l’alectinib n’ont pas d’effet sur ROS1, en revanche le lorlatinib est efficace.

Surexpression de MET

L’oncogène “mesenchymal-epithelial transition factor” (MET) est le récepteur du “hepatocyte growth factor” (HGF). La surexpression ou l’amplification de MET est un mécanisme de résistance secondaire relativement fréquent dans le cadre d’un traitement par EGFR-TKI (5-20%), mais ces modifications se produisent également dans les NSCLC non traités (2-4%). Pour les amplifications MET ou les mutations plus rares de l’exon 14 skip, le crizotinib et le cabozantinib sont tous deux des ITK efficaces [25,26]. De nouveaux ITK, dont l’INC280, font actuellement l’objet d’essais cliniques.

Mutations dont la signification n’est pas encore claire

De nombreux NSCLC et surtout AC ont d’autres mutations rares dont l’importance thérapeutique n’est pas encore claire, par exemple les mutations BRAF et HER2 ainsi que les translocations RET et NTRK1 [27,28]. Il existe des ITK spécifiques pour toutes ces aberrations génétiques et il faut espérer que des stratégies thérapeutiques très efficaces seront trouvées dans un avenir proche.

La mutation KRAS, de loin la plus fréquente dans l’AC (20-25%), constitue une grande exception. Malheureusement, il n’existe actuellement aucune approche thérapeutique pour ces derniers. Les patients atteints d’un NSCLC muté KRAS sont traités par une chimiothérapie conventionnelle, mais leur pronostic global est moins bon que celui des autres patients.

Immunothérapies

La principale innovation de ces deux dernières années est l’introduction de l’immunothérapie. La deuxième génération d’immunothérapies consiste en des anticorps dirigés soit contre PD-1, soit contre son ligand PD-L1, qui entraînent l’activation des lymphocytes T cytotoxiques dans la tumeur. Des études randomisées dans le traitement de deuxième ligne du NSCLC ont montré une supériorité de ces inhibiteurs de points de contrôle immunitaires par rapport à la chimiothérapie standard par docétaxel, tant pour l’EP que pour l’AC [29,30]. Ils ont non seulement obtenu un meilleur taux de réponse, mais aussi une PFS et un OS plus longs. On peut même espérer obtenir une rémission longue et éventuellement durable chez certains patients. Ainsi, dans l’EP sous nivolumab, la PFS médiane était de 3,5 mois et l’OS à 1 an de 42%, contre 2,8 mois et 21% sous docétaxel.

Les immunothérapies semblent être plus efficaces pour les cancers induits par le tabac que pour les tumeurs avec une mutation Driver. On pense que l’induction de ce que l’on appelle les néo-antigènes par l’exposition toxique au tabac joue un rôle. Ces néo-antigènes s’offrent au système immunitaire comme de nouvelles cibles. Les médicaments les plus étudiés à ce jour sont le nivolumab (autorisé en Suisse comme traitement de deuxième ligne) et le pembrolizumab.
 

Conclusion

Les nouvelles découvertes de ces dernières années ont permis d’améliorer significativement le pronostic du NSCLC. Les progrès sont rapides, tant pour les ITK que pour les immunothérapies. Ces nouvelles connaissances permettent de définir un logigramme thérapeutique différencié (fig. 2).

Littérature :

1. Lozano R, et al : Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010 : a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012 ; 380(9859) : 2095-2128.
2. Arndt V, et al. : Rapport suisse sur le cancer 2015 : état et développements. Neuchatel : Office fédéral de la statistique ; 2015.
3. Morgensztern D, et al : Trends in stage distribution for patients with non-small cell lung cancer : a National Cancer Database survey. J Thorac Oncol 2010 ; 5(1) : 29-33.
4. Leighl NB, et al : Molecular testing for selection of patients with lung cancer for epidermal growth factor receptor and anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors. J Clin Oncol 2014 ; 32(32) : 3673-3679.
5. Vigneswaran J, et al : Comprehensive genetic testing identifies targetable genomic alterations in most patients with non-small cell lung cancer, specifically adenocarcinoma, single institute investigation. Oncotarget 2016, Feb 26. doi : 10.18632/oncotarget.7739. [Epub ahead of print]
6. Scagliotti GV, et al : Étude de phase III comparant le cisplatine plus gemcitabine au cisplatine plus pemetrexed chez des patients naïfs de chimiothérapie atteints de cancer du poumon non à petites cellules en phase avancée. J Clin Oncol 2008 ; 26(21) : 3543-3551.
7. Rossi A, et al : Six versus fewer planned cycles of first-line platinum-based chemotherapy for non-small-cell lung cancer : a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2014 ; 15(11) : 1254-1262.
8. Brodowicz T, et al : Cisplatine et gemcitabine, chimiothérapie de première ligne suivie d’une maintenance par gemcitabine ou meilleurs soins de support dans le cancer du poumon non à petites cellules en phase avancée : un essai de phase III. Lung Cancer 2006 ; 52(2) : 155-163.
9. de Castria TB, et al : Cisplatine versus carboplatine en combinaison avec des médicaments de troisième génération pour le cancer du poumon non à petites cellules en phase avancée. Cochrane Database Syst Rev 2013 ; 8 : CD009256.
10. Scagliotti G, et al : Treatment-by-histology interaction analyses in three phase III trials show superiority of pemetrexed in nonsquamous non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2011 ; 6(1) : 64-70.
11. Paz-Ares LG, et al : PARAMOUNT : Résultats finaux de survie globale de l’étude de phase III du pemetrexed de maintenance versus placebo immédiatement après le traitement d’induction par pemetrexed plus cisplatine pour le cancer du poumon non à petites cellules en phase avancée. J Clin Oncol 2013 ; 31(23) : 2895-2902.
12. Cappuzzo F, et al : Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer : a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2010 ; 11(6) : 521-529.
13. Fidias PM, et al : Étude de phase III du docetaxel immédiat comparé au docetaxel différé après traitement de première ligne par gemcitabine plus carboplatine dans le cancer du poumon non à petites cellules en phase avancée. J Clin Oncol 2009 ; 27(4) : 591-598.
14. Soria JC, et al : Systematic review and meta-analysis of randomised, phase II/III trials adding bevacizumab to platinum-based chemotherapy as first-line treatment in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2013 ; 24(1) : 20-30.
15. Quoix E, et al : Carboplatine et paclitaxel doublet chimiothérapie hebdomadaire comparé à la monothérapie chez les patients âgés atteints de cancer du poumon non à petites cellules en phase avancée : IFCT-0501 randomisé, essai de phase 3. Lancet 2011 ; 378(9796) : 1079-1088.
16. Zukin M, et al : Randomized phase III trial of single-agent pemetrexed versus carboplatin and pemetrexed in patients with advanced non-small-cell lung cancer and Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 2. J Clin Oncol 2013 ; 31(23) : 2849-2853.
17. Yang JC, et al : Afatinib versus chimiothérapie à base de cisplatine pour les adénocarcinomes pulmonaires EGFR mutés positifs (LUX-Lung 3 et LUX-Lung 6) : analyse des données de survie globale de deux essais randomisés de phase 3. Lancet Oncol 2015 ; 16(2) : 141-151.
18. Janne PA, et al : AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015 ; 372(18) : 1689-1699.
19. Niederst MJ, et al : Le contexte allélique de la mutation C797S acquise après un traitement par des inhibiteurs de l’EGFR de troisième génération affecte la sensibilité aux stratégies de traitement ultérieures. Clin Cancer Res 2015 ; 21(17) : 3924-3933.
20. Solomon BJ, et al : Première ligne crizotinib versus chimiothérapie dans le cancer du poumon ALK-positif. N Engl J Med 2014 ; 371(23) : 2167-2177.
21. Shaw AT, et al : Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2014 ; 370(13) : 1189-1197.
22. Gadgeel SM, et al : Safety and activity of alectinib against systemic disease and brain metastases in patients with crizotinib-resistant ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (AF-002JG) : results from the dose-finding portion of a phase 1/2 study. Lancet Oncol 2014 ; 15(10) : 1119-1128.
23. Shaw A, et al : Activité clinique et sécurité du PF-06463922 issu d’une étude d’escalade de dose chez des patients atteints de NSCLC ALK+ ou ROS1+ en phase avancée. J Clin Oncol 2015 ; 33(suppl ; abstr 8018).
24. Shaw AT, et al : Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2014 ; 371(21) : 1963-1971.
25. Ross Camidge D, et al : Efficacité et sécurité du crizotinib chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) amplifié par c-MET en phase avancée. J Clin Oncol 2014 ; 32(5s, suppl ; abstr 8001).
26. Paik PK, et al : Réponse au crizotinib et au cabozantinib chez les patients atteints d’adénocarcinome pulmonaire de stade IV avec des mutations provoquant le saut de l’exon 14 de la MET. J Clin Oncol 2015 ; 33(suppl ; abstr 8021).
27. Mazieres J, et al : Patients atteints de cancer du poumon avec mutations HER2 traités par chimiothérapie et médicaments ciblant HER2 : résultats de la cohorte européenne EUHER2. Ann Oncol 2016 ; 27(2) : 281-186.
28. Peters S, et al : Dramatic response induced by vemurafenib in a BRAF V600E-mutated lung adenocarcinoma. J Clin Oncol 2013 ; 31(20) : e341-344.
29. Brahmer J, et al : Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015 ; 373(2) : 123-135.
30. Borghaei H, et al : Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015 ; 373(17) : 1627-1639.
31. Boolell V, et al : L’évolution des thérapies dans le cancer du poumon non à petites cellules. Cancers (Bâle) 2015 ; 7(3) : 1815-1846.

InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2016 ; 4(3) : 6-10