Traitements systémiques des plaies dermatologiques

Outre le traitement local des plaies chroniques avec l’utilisation de pansements modernes adaptés à la phase, un traitement causal de la cause sous-jacente est essentiel pour le succès du traitement. L’utilisation de médicaments systémiques dépend de la maladie sous-jacente. Ces dernières années, l’éventail des thérapies systémiques possibles s’est élargi, en particulier pour les plaies dermatologiques. Cependant, en raison de la rareté de nombreuses maladies dermatologiques dont les ulcères chroniques sont les symptômes, la plupart des médicaments systémiques, à l’exception de certaines autorisations de mise sur le marché, sont utilisés hors étiquette et leur utilisation peut poser des problèmes de remboursement, par exemple. Ce manuscrit a pour but de fournir une vue d’ensemble des traitements systémiques actuels de certaines plaies d’origine dermatologique.

Les causes les plus fréquentes de plaies non cicatrisées sont les maladies vasculaires telles que l’insuffisance veineuse chronique ou la maladie artérielle périphérique, le syndrome du pied diabétique ou les ulcères de pression. Par définition, les plaies chroniques sont des plaies qui persistent depuis au moins huit semaines malgré le traitement ou qui ont pour cause les maladies sous-jacentes mentionnées ci-dessus [1]. L’identification de la cause de la plaie est essentielle pour le choix du traitement causal approprié et donc prometteur. C’est pourquoi une anamnèse détaillée, un traitement diagnostique et un traitement médical interdisciplinaire sont nécessaires pour une prise en charge structurée du patient.

Un traitement adéquat de la douleur, l’administration d’antibiotiques en présence d’une infection de la plaie ou le traitement des carences nutritionnelles par la prise de compléments alimentaires peuvent favoriser la cicatrisation. Mais comme ce type de traitement médicamenteux s’applique à tous les types de plaies, nous ne le mentionnerons que brièvement ici.

Les options de thérapie causale sont présentées ci-dessous pour une sélection de pathologies. Le tableau 1 présente une vue d’ensemble des principaux diagnostics différentiels dermatologiques des plaies chroniques.

Ulcères d’origine vasculaire

A partir d’une insuffisance veineuse chronique, l’ulcère veineux de jambe (UCV) peut se développer et sa prévalence varie en fonction de l’âge, avec un pic chez les personnes âgées de 70 à 79 ans [2]. Les sites de prédilection de l’UCV se situent au-dessus de la malléole interne et externe (Fig. 1). Le traitement vise avant tout à améliorer la maladie sous-jacente, mais dans certains cas, malgré un traitement optimal de la plaie, il n’aboutit pas en raison d’une dermatolipofasciosclérose déjà très prononcée et est soumis à une forte propension à la récidive. Un élargissement du traitement au niveau systémique peut améliorer la cicatrisation des plaies, en particulier les médicaments ayant des effets anti-inflammatoires et stimulant la circulation sanguine comme l’acide acétylsalicylique, les statines, l’héparine de bas poids moléculaire ou la pentoxifylline donnent des résultats positifs dans certains cas, mais il n’existe pas de niveau de preuve élevé [1]. La thérapie par compression reste le traitement de première intention de l’UCV.

Le diagnostic différentiel et la physiopathologie de l’ulcère de jambe doivent être distingués de ceux de l’ulcère artériel. La cause est ici une maladie artérielle occlusive périphérique (MAP). Les ulcères sont typiquement situés en prétibial ou au niveau des orteils. Outre l’amélioration de la situation circulatoire par des procédures interventionnelles/de chirurgie vasculaire, on peut utiliser des antiplaquettaires, des prostaglandines ou des prostacyclines. En complément, la prévention secondaire de l’artériosclérose est importante pour prolonger l’espérance de vie et réduire le risque d’amputation. Parmi les mesures de prévention possibles, on peut citer, outre la modification du mode de vie, le contrôle optimal de la glycémie et de la pression artérielle ainsi que la réduction du profil de risque cardiovasculaire, par exemple par l’abstinence de nicotine ou l’utilisation de statines [1].

En cas d’hypertension artérielle persistante, des calcifications des vaisseaux de la jambe peuvent provoquer un ulcère de jambe hypertonique (= ulcère de Martorell), typiquement situé sur la partie dorsale de la jambe. Outre la difficulté diagnostique, il n’existe pas de recommandations claires sur un traitement ciblé autre que l’optimisation du contrôle de la pression artérielle.

Digression sur les inhibiteurs de Janus kinase

Les Janus kinases (JAKs) appartiennent au groupe des tyrosines kinases cytoplasmiques. Ils sont activés par la stimulation de récepteurs par des facteurs de croissance spécifiques, des hormones de croissance, des chimiokines et des cytokines. Une fois activés, ils phosphorylent les facteurs de transcription STAT et, par conséquent, le transport des facteurs STAT dans le noyau cellulaire. Cela influence l’expression de gènes spécifiques, par exemple celle de cytokines et d’enzymes pro-inflammatoires. Il existe quatre types connus de kinases JAK : JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2, qui sont principalement présentes dans les cellules hématopoïétiques [9]. La reconnaissance du fait que les Janus kinases contribuent considérablement aux processus immunologiques des maladies inflammatoires a conduit au développement d’inhibiteurs de Janus kinases, qui sont désormais bien établis en oncologie, mais aussi de plus en plus utilisés en rhumatologie et en dermatologie [9]. Ils sont autorisés pour la polyarthrite rhumatoïde, l’arthrite psoriasique et la dermatite atopique sévère.

Il existe actuellement cinq préparations autorisées, de spécificité variable, qui peuvent être prises par voie orale ou appliquées par voie topique sous forme de crème.

Pyoderma gangraenosum

Le pyoderma gangraenosum (PG) est une plaie d’origine immunologique, mais sa pathogenèse exacte n’a pas encore été élucidée [3]. Le score de Paracelse permet de mieux diagnostiquer le PG : Une dynamique rapide de la maladie, des ulcérations livide et souvent de configuration bizarre avec des bords minés (Fig. 2) ainsi que des douleurs intenses sont des signes évocateurs de la maladie. Un phénomène de pathergie positif (déclenchement de lésions cutanées pathologiques par un traumatisme banal), des signes histologiques d’inflammation suppurative et la réponse à un traitement immunosuppresseur étayent également le diagnostic [4].

Le pyoderma gangraenosum se localise préférentiellement (jusqu’à 70%) sur les jambes, en particulier dans la région tibiale, mais peut également être présent sur d’autres parties du corps. On trouve également souvent une association avec d’autres maladies (auto-inflammatoires) comme la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, ainsi que les tumeurs malignes ou le syndrome métabolique. Souvent, le PG ne peut pas être suffisamment contrôlé par un traitement topique, ce qui nécessite l’utilisation d’agents thérapeutiques systémiques.

Chez la plupart des patients, une thérapie systémique immunosuppressive est indiquée [3]. Actuellement, seuls les glucocorticoïdes (prednisone, prednisolone) sont autorisés, tous les autres immunosuppresseurs étant utilisés hors étiquette. Il s’agit par exemple de la ciclosporine A et de l’infliximab. En outre, un traitement par dapsone, azathioprine, mycophénolate mofétil et immunoglobulines intraveineuses peut être envisagé. L’utilisation d’anticorps monoclonaux dirigés contre les cytokines pro-inflammatoires telles que l’IL-1 (Anakinra, Canakinumab), l’IL-12 et l’IL-23 (Ustekinumab), l’IL-17 (Secukinumab) et le TNF-alpha (Adalimumab, Etanercept) est très prometteuse [1,3].

Des effets positifs sur un petit nombre de patients ont été observés pour plusieurs produits biologiques, les immunoglobulines IVIG et les antagonistes des récepteurs IL-1. Cependant, en raison de la rareté de la maladie, il n’existe pas d’études randomisées de grande envergure sur les nouvelles approches thérapeutiques. L’utilisation de nouveaux médicaments systémiques en label est parfois possible via l’indication en présence d’une maladie rhumatologique sous-jacente [5]. Dans de tels cas, il est recommandé de discuter du cas et de prendre une décision thérapeutique de manière interdisciplinaire.

Avec le guide S1 publié en 2020, des recommandations thérapeutiques structurées sont disponibles pour la première fois [6]. Le traitement systémique du PG dépend alors de la présence ou non d’une maladie sous-jacente associée [3] :

En cas de maladie inflammatoire chronique de l’intestin ou de polyarthrite rhumatoïde, les inhibiteurs du TNF-alpha (infliximab, adalimumab, étanercept) constituent le premier choix en monothérapie ou en association avec des glucocorticoïdes. L’administration de ciclosporine A, d’IgIV ou d’autres immunosuppresseurs (par ex. MTX, azathioprine) en monothérapie ou en association est également possible.
En cas de maladie maligne sous-jacente, les IgIV sont initialement recommandées en monothérapie ou en association avec des glucocorticoïdes. En outre, des inhibiteurs du TNF-alpha ou des immunosuppresseurs peuvent être utilisés en fonction de l’activité de la maladie maligne.
En cas de PG d’une autre origine, les glucocorticoïdes sont des médicaments de premier choix. Là encore, un traitement par inhibiteurs du TNF-alpha, immunoglobulines ou immunosuppresseurs peut être envisagé [3].

Si ces approches ne permettent pas d’améliorer le pyoderma gangraenosum, il peut être utile d’essayer un traitement avec d’autres produits biologiques [3].

Calciphylaxie

La calciphylaxie est une artériolopathie rare et potentiellement mortelle qui, dans la plupart des cas, résulte de troubles de l’équilibre calcium-phosphate et des calcifications qui en résultent dans la média avec occlusion vasculaire consécutive. Elle se caractérise notamment par des ulcères nécrotiques de configuration bizarre (figure 3) et est souvent associée à une néphropathie, à une nécessité de dialyse et à une transplantation rénale [1].

En outre, l’hyperparathyroïdie, la carence en albumine, l’obésité et la prise de certains médicaments sont des facteurs de risque pour le développement d’une calciphylaxie. Il s’agit notamment des anticoagulants contenant de la coumarine, des corticostéroïdes, des suppléments de calcium et de la vitamine D active [7].

Le diagnostic est basé sur le tableau clinique, l’anamnèse et une triade histologique de

Hyperplasie de l’intima, fibrose, thrombose vasculaire
Calcification des médias
Nécrose de l’épiderme, du derme environnant et de l’hypoderme

En raison de l’implication possible d’organes et de patients souvent multimorbides, cette pathologie est associée à une mortalité élevée [1]. Il existe également des formes non urémiques de calciphylaxie, pour lesquelles il n’existe toutefois pas de recommandations thérapeutiques uniformes en raison du manque d’études randomisées [5].

Dans ces cas également, il est important pour le traitement que les patients soient pris en charge de manière multidisciplinaire par des néphrologues, des dermatologues, des experts en plaies spécialisés, des nutritionnistes et des thérapeutes de la douleur. Il n’existe pas de traitement systémique spécifiquement approuvé. Dans la forme urémique de la calciphylaxie, une régulation du calcium et du phosphate par dialyse ou médication peut être envisagée, car une réduction des niveaux de calcium et de phosphate a des effets positifs. Dans des séries de cas, d’autres médicaments ont été utilisés avec succès, comme le thiosulfate de sodium. Il forme des complexes hydrophiles avec les métaux et les minéraux et doit être administré par voie intraveineuse plusieurs fois par semaine. D’autres rapports de cas concernant l’utilisation de cinacalcet ou de bisphosphonates sont également disponibles. En raison de l’association décrite entre l’apparition de la calciphylaxie et la prise d’antagonistes de la vitamine K, les patients atteints de calciphylaxie devraient prendre un médicament à base de coumarine ou, au cas par cas, une substitution de vitamine K [1].

Digression sur les médicaments biologiques

Les produits biologiques sont des protéines fabriquées artificiellement qui interceptent les messagers de l’inflammation ou bloquent leur transmission de signaux. Il s’agit de thérapies très coûteuses, qui sont pour la plupart encore utilisées hors étiquette pour les indications présentées ici. L’un des problèmes des médicaments biologiques est le risque de réactivation d’infections latentes, une sensibilité accrue aux infections et une éventuelle modification de la formule sanguine.

De plus, il faut tenir compte des contre-indications telles que l’insuffisance cardiaque décompensée, les infections graves préexistantes, la grossesse, les maladies hépatiques graves ou les antécédents de malignité.

Nécrobiose lipoïdique

La nécrobiose lipoïdique (NL) est une maladie inflammatoire et non infectieuse de la peau dont la cause exacte n’est pas connue. Elle survient en particulier chez les patients atteints de diabète sucré (0,3 à 1 % de tous les patients diabétiques) et peut se manifester avant même que le diabète ne soit diagnostiqué. Environ 50% des patients atteints de NL présentent d’autres maladies appartenant au syndrome métabolique. Les maladies de la thyroïde semblent également être plus fréquentes dans ce groupe de patients [1].

Une dégradation inflammatoire du collagène avec une réaction tissulaire granulomateuse dans le derme, parfois aussi dans le tissu adipeux sous-cutané, provoque d’abord des papules ou des plaques rouges indolores qui deviennent ensuite jaunâtres à brunâtres et augmentent de taille. L’image typique de la nécrobiose lipoïdique est celle de lésions dont le centre est jaunâtre et les alentours brun foncé, avec des bords surélevés et actifs du point de vue inflammatoire. Les efflorescences peuvent également apparaître sur les avant-bras, les mains et le tronc. Des localisations inhabituelles, comme le cuir chevelu ou les parties génitales, peuvent également être observées [1]. Dans environ 30% des cas de NL, des ulcérations résistantes au traitement apparaissent dans les zones cutanées concernées.

En cas d’association avec le diabète, le contrôle optimal de la glycémie est d’abord l’étape la plus importante. La NL est traitée par voie systémique et topique avec des glucocorticoïdes. Les alternatives possibles sont les esters d’acide fumarique, la ciclosporine A, la dapsone et les antipaludéens comme la (hydroxy)chloroquine. Les produits biologiques tels que les inhibiteurs du TNF-alpha (par exemple l’adalimumab) peuvent également être utilisés, mais en raison de leur utilisation hors étiquette, ils doivent être utilisés avec précaution et les patients doivent être informés en détail des effets secondaires possibles [1]. Néanmoins, en raison de la rareté de la maladie, les études randomisées et les lignes directrices thérapeutiques claires font défaut.

L’utilisation d’inhibiteurs de Janus kinase (JAK) est une nouveauté. Une bonne réponse au traitement, y compris des ulcérations, chez les patients atteints de nécrobiose lipoïdique, suggère un lien entre la voie de signalisation JAK-STAT et la pathogenèse de la maladie [8].

Livedovasculopathie

La livedovasculopathie (LV) se caractérise par des ulcérations récurrentes et très douloureuses, principalement au niveau de la cheville, dont l’évolution est typiquement divisée en trois stades [10]. Au premier stade, un dessin de livedo racemosa apparaît autour de la plaie. Il s’agit de macules réticulaires livide, aux limites irrégulières, dont la cause est une perfusion insuffisante. La diminution de la perfusion se traduit par une ischémie tissulaire au deuxième stade. En raison des vasculopathies oblitérantes et des micro-embolies, on observe une ischémie cutanée et des ulcérations nécrotiques (“infarctus cutanés”). Ce sont surtout les capillaires superficiels qui sont concernés. Au dernier stade, des processus de remodelage cicatriciel parfois chroniques ont lieu, ce que l’on appelle l’atrophie blanche se forme. Il s’agit de cicatrices en forme d’éclair ou d’étoile, de couleur porcelaine [11].

Le début précoce d’un traitement médicamenteux est nécessaire pour éviter une aggravation des ulcérations dans le sens d’une cicatrisation des infarctus cutanés. Le délai entre le début des premiers symptômes et la pose du diagnostic doit être réduit autant que possible. Tous les traitements actuels sont off label pour la livedovasculopathie [10,11]. Une ligne directrice S1 a également été récemment publiée pour la livedovasculopathie [11].

Pour le traitement systémique, les anticoagulants sont des agents de premier choix en raison des mécanismes pro-coagulants qui contribuent au développement de la maladie. Les médicaments utilisés sont l’héparine de bas poids moléculaire (HBPM) et les anticoagulants oraux directs (AOD, par exemple le dabigatran et le rivaroxaban) [1]. Le traitement par héparine de bas poids moléculaire entraîne rapidement une amélioration dans la plupart des cas [11].

En cas de diagnostic initial de la livedovasculopathie ou d’une exacerbation, l’héparine de bas poids moléculaire est recommandée à une dose entièrement thérapeutique. Si les résultats sont stables ou si les ulcérations sont guéries, la dose peut être réduite et, le cas échéant, le médicament peut être complètement arrêté. S’il existe un risque d’aggravation, le traitement doit être poursuivi ou remplacé par le rivaroxaban, un inhibiteur du facteur Xa. Les éventuelles aggravations cliniques des ulcérations peuvent être identifiées par l’augmentation de la douleur et peuvent être détectées précocement par la tenue d’un journal de la douleur [11].

Les immunoglobulines intraveineuses constituent une alternative thérapeutique importante (off label). En outre, les antagonistes de la vitamine K ou l’iloprost peuvent être utilisés. L’administration de vitamines B6, B12 et d’acide folique en complément de l’anticoagulation a également des effets positifs chez les patients souffrant d’hyperhomocystéinémie [11]. En outre, les agents rhéologiques tels que le cilostazol, le naftidrofuryl et la pentoxifylline doivent être envisagés dans des cas individuels résistants au traitement [5].

Le tableau 2 résume à nouveau les recommandations de la ligne directrice.

Conclusion pour la pratique

Pour la plupart des maladies mentionnées, les preuves pour les recommandations de traitement proviennent actuellement en grande partie de l’expérience clinique et de différentes descriptions de cas sur de petits collectifs de patients plutôt que d’études randomisées. C’est pourquoi une grande partie des traitements utilisés sont encore des usages hors étiquette. Cependant, ces nouvelles thérapies, en particulier l’utilisation croissante de produits biologiques et d’inhibiteurs de Janus kinase, sont très prometteuses et permettent d’élargir l’éventail des thérapeutiques disponibles pour le traitement des plaies dermatologiques. Le diagnostic initial de la cause de la plaie chronique reste décisif pour un traitement ciblé.

Messages Take-Home

Le diagnostic et le traitement de la maladie sous-jacente constituent le point de départ d’un traitement ciblé des plaies chroniques.
L’implication interdisciplinaire de différentes spécialités médicales est souvent nécessaire.
Les nouvelles options thérapeutiques systémiques sont prometteuses, mais doivent être utilisées avec précaution.
Les médicaments qui déclenchent ou aggravent les ulcères ainsi que les facteurs de risque individuels doivent également être pris en compte.

Littérature :

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