Le traitement de l’hémophilie A acquise comprend principalement la gestion des saignements et l’éradication des inhibiteurs. De plus, il reste encore beaucoup de travail d’information à faire sur cette maladie rare. La forme congénitale, en revanche, est plus connue. De nouveaux développements thérapeutiques sont actuellement en cours dans ce domaine. Que nous réserve l’avenir ?
L’hémophilie acquise A (AHA), avec 1,5 cas par million d’habitants/an, est une urgence rare mais dangereuse, avec une morbidité et une mortalité élevées et donc une grande pertinence diagnostique et thérapeutique, selon le Dr Françoise Boehlen, HUG Genève. Contrairement à la forme congénitale, la forme acquise produit spontanément, dans le cadre d’une maladie auto-immune, des inhibiteurs neutralisants (généralement IgG) qui ciblent le facteur de coagulation endogène VIII (FVIII) – ceci principalement dans le domaine C2, plus rarement dans le domaine A2. L’apparition d’auto-anticorps peut être due à une perte de contrôle du système immunitaire liée à des maladies rhumatologiques, inflammatoires de l’intestin et autres maladies auto-immunes, ainsi qu’à des tumeurs et des infections graves ou à une grossesse. La forme idiopathique est toutefois la plus fréquente. On suppose qu’il existe une interaction entre les facteurs génétiques et environnementaux. La population la plus touchée est la population âgée.
Dans tous les cas, il faut y penser en cas de début aigu ou récent de symptômes hémorragiques spontanés (graves dans deux tiers des cas) chez les personnes âgées ou les patientes en péri- ou post-partum. Les hémorragies se présentent principalement sous forme sous-cutanée, mais également sous forme d’hémorragies musculaires et gastro-intestinales, plus rarement urogénitales, rétropéritonéales et intracrâniennes. En laboratoire, un allongement du PTT activé (temps partiel de thromboplastine), qui peut d’ailleurs se produire dans environ 5% des cas de manière isolée sans saignement, indique une possible inhibition du facteur VIII – bien que d’autres causes doivent être exclues. Le tout est confirmé par l’ajout d’un facteur/expérience d’échange de plasma (c’est-à-dire que du plasma normal est ajouté au plasma du patient et l’effet sur le TCA est observé), confirmé ou non. quantifié finalement par le test de l’anticorps (quantité d’inhibiteur dans le sang en unités Bethesda).
La gestion de l’AHA repose sur quatre principes fondamentaux
Kruse-Jarres et ses collègues ont récemment fait une mise à jour des preuves et du traitement [1]. Quatre principes de base constituent la prise en charge des maladies rares :
Prévention des hémorragies : Éduquer le personnel médical et les patients, prévenir les traumatismes et les traitements invasifs inutiles, éviter les injections intramusculaires, les piqûres intra-artérielles et traumatiques, l’aspirine, les AINS et les anticoagulants.
Contrôle du saignement : en cas de saignement actif, le traitement doit être initié indépendamment du titre de l’inhibiteur et de l’activité résiduelle du FVIII. Le traitement de première ligne de l’hémostase consiste actuellement en facteur VIIa de coagulation activé recombinant (NovoSeven®) ou en concentrés de complexe prothrombinique activé (FEIBA®) ayant une activité de dérivation de l’inhibiteur du facteur VIII. On peut s’attendre à une efficacité similaire en termes de contrôle des saignements, supérieure à 90%, même s’il n’existe pas de comparaison directe tête-bêche. Le choix se fait donc en fonction de la disponibilité et de l’expérience sur place, de la réponse antérieure du patient et de considérations économiques. Malheureusement, des tests de laboratoire clairs pour le suivi de l’effet hémostatique – en plus de l’évaluation clinique – ne sont pas établis actuellement. Il existe en outre un risque potentiel de thrombose artérielle et/ou veineuse.
En alternative ou en cas de manque de disponibilité et de titres d’inhibiteurs bas, il est possible de recourir à la desmopressine et à des substituts tels que des concentrés de facteur VIII humain ou encore Obizur®, un facteur VIII recombinant sans domaine B de séquence porcine (rpFVIII) [2]. Cette dernière substance remplace également le composant manquant et permet d’obtenir des niveaux mesurables de FVIII et d’hémostase dans l’AHA, même en présence de titres élevés d’inhibiteurs. Le test de coagulation en une étape pour le facteur VIII est recommandé pour le suivi. Du point de vue de la sécurité, les inhibiteurs (de novo) sur le rpFVIII et les niveaux de FVIII parfois très élevés chez certains patients sont à prendre en considération. Cependant, aucun événement thrombotique, réaction allergique, thrombocytopénie ou autre effet secondaire grave n’est survenu chez les 28 patients AHA étudiés.
Eradication de l’inhibiteur : étant donné qu’une rémission spontanée est possible mais non prévisible et que la mortalité peut être réduite par un traitement immunosuppresseur, celui-ci doit être envisagé chez tous les patients adultes atteints d’AHA. En première ligne, les corticostéroïdes seuls ou associés au cyclophosphamide/rituximab peuvent être envisagés (ce dernier n’est pas recommandé en monothérapie initiale, sauf en cas de contre-indications existantes). Selon les données du registre [3], une rémission complète et stable, c’est-à-dire aucun niveau d’inhibiteur détectable, FVIII à >70 UI/dl et immunothérapie arrêtée, est atteinte dans l’ordre ci-dessus à 48%, 70% et 59%, les régimes de rituximab semblant prendre un peu plus de temps pour atteindre la rémission. Il n’y avait pas de différence dans la survie à long terme. Les complications, surtout sous forme d’infections, constituent un risque de mortalité accrue pour cette population âgée et fragile. Provisoirement, une approche progressive avec des corticostéroïdes seuls et l’ajout de cyclophosphamide/rituximab, respectivement en cas de besoin et de nécessité, a permis d’obtenir des résultats positifs. La non-obtention d’une rémission a finalement conduit à un taux de 61% de patients en rémission complète après une médiane de 79 jours. Une activité FVIII de base particulièrement faible (<1 UI/dl) a eu un effet négatif sur la rémission et la durée de celle-ci, ainsi que sur la survie [4]. Les patients présentant des auto-anticorps IgA contre le FVIII, mais aussi ceux recevant une corticothérapie seule, semblent être plus touchés par les récidives.
Traitement de la maladie/condition sous-jacente : Parmi les facteurs susmentionnés qui peuvent être associés à l’AHA, la grossesse représente environ un dixième des cas, mais il s’agit souvent de la première grossesse (les récidives lors de la deuxième grossesse sont alors relativement rares) et les symptômes peuvent encore apparaître plusieurs jours ou mois après l’accouchement. Le pronostic est bon et le taux de rémissions spontanées relativement élevé, supérieur à 60%. Néanmoins, même en cas d’AHA pendant la grossesse, un traitement par corticostéroïdes seuls doit être envisagé afin d’éviter les dommages potentiels d’une hémorragie pour la mère et l’enfant.
Emicizumab – une nouvelle substance à l’horizon
La place qu’occuperont à l’avenir les nouveaux agents hémostatiques tels que l’emicizumab, le fitusiran, etc. dans le spectre thérapeutique de l’AHA n’est pas encore claire à l’heure actuelle. Manuela Albisetti, de l’Hôpital pédiatrique universitaire de Zurich, s’est penchée sur leur rôle dans l’hémophilie congénitale. Le traitement a fait de grands progrès au cours des dernières décennies – des cryoprécipités dans les années 60 aux premiers concentrés de facteurs obtenus à partir de plasma humain, jusqu’aux produits actuels fabriqués par génie génétique, dits recombinants (même à action prolongée). Les perfusions i.v. répétées, l’immunogénicité, c’est-à-dire la formation d’inhibiteurs (chez environ 30% des hémophiles A sévères – mais avec les concentrés à longue durée d’action mentionnés, ce n’est plus un problème, du moins chez les patients précédemment traités), et l’induction de la tolérance immunitaire, avec un taux d’échec d’environ 20% et des coûts correspondants, constituent les limites du traitement actuel de l’hémophilie. Les approches alternatives telles que les mimétiques du FVIII, l’inhibition des anticoagulants physiologiques ou la thérapie génique sont donc d’un grand intérêt pour la recherche. Plusieurs approches sont désormais en phase III de développement clinique ou ont déjà été approuvées.
L’une des nouvelles molécules les plus prometteuses est l’emicizumab (déjà autorisé aux États-Unis et en Europe pour la prophylaxie chez les enfants et les adultes atteints d’hémophilie A et d’inhibiteurs ; actuellement en cours d’examen par Swissmedic). Il s’agit d’un anticorps bispécifique qui remplace la fonction du FVIII en se liant aux facteurs de coagulation IXa et X. Il s’agit d’un anticorps qui se lie au FVIII. En raison de son absence d’homologie structurelle avec le FVIII, Emicizumab ne devrait pas induire d’inhibiteurs contre le FVIII ni être influencé par une éventuelle présence de tels inhibiteurs. Il est administré par voie sous-cutanée une fois par semaine.
L’étude “open-label” HAVEN 1 [5] a inclus des patients âgés de 12 ans et plus atteints d’hémophilie A et recevant des inhibiteurs, qui étaient auparavant épisodiquement (groupe A et B) ou prophylactique (groupe C) avaient reçu des médicaments de pontage. Sur le critère d’évaluation principal, à savoir les saignements traités, la prophylaxie par emicizumab (groupe A) du groupe témoin sans prophylaxie (groupe B) s’est avéré supérieur : Avec la substance active, un total de 2,9 événements de ce type sont survenus chaque année, contre 23,3 sans, soit une différence significative de 87% (p<0,001). Les résultats étaient cohérents entre les différents sous-groupes – de même que pour les critères d’évaluation secondaires tels que les saignements spontanés ou les saignements articulaires. 63% contre 6% n’ont pas eu de saignement pendant la période d’étude. L’emicizumab s’est également révélé significativement meilleur que la prophylaxie par les médicaments de pontage (groupe C) (réduction de 79 % du taux de saignement, p<0,001). Les événements indésirables sont principalement des réactions au site d’injection. Aucun patient n’a développé d’anticorps contre la substance active. Des microangiopathies thrombotiques sont apparues chez trois patients précédemment traités par de fortes doses cumulées d’aPCC pendant plusieurs jours (en raison d’hémorragies de rupture). Après l’arrêt de l’aPCC, la situation s’est rapidement améliorée. Deux autres patients ont souffert d’événements thrombotiques.
Les résultats de HAVEN 2 sur les enfants de moins de douze ans n’ont pas encore été publiés, mais ils ont été présentés au congrès de l’ISTH à Berlin en 2017. Le taux annuel moyen de saignements traités était de 0,4, et près de 95% des participants n’ont présenté aucun saignement (durée médiane de suivi de 12 semaines). Là encore, une réduction substantielle des saignements a été observée avec la prophylaxie par emicizumab par rapport à la prophylaxie par pontage. Partout, les taux avec l’anticorps bispécifique tendaient vers 0. On n’a pas observé de thromboembolies ou de microangiopathies thrombotiques, ni d’anticorps contre la substance active.
“De manière générale, les nouvelles approches qui ne reposent pas sur un remplacement direct du facteur manquant sont très bienvenues – en particulier pour les patients sous inhibiteur. La question est de savoir si l’induction de la tolérance immunitaire est encore nécessaire ou quel est le rôle des nouvelles substances actives chez les patients hémophiles qui n’ont pas (encore) développé d’inhibiteurs. Qu’en est-il des personnes non traitées auparavant et quels signaux de sécurité verrons-nous encore à long terme ? Autant de questions auxquelles il faudra répondre à l’avenir”, a conclu l’oratrice.
Source : Swiss Oncology & Hematology Congress, 27-29 juin 2018, Zurich
Littérature :
- Kruse-Jarres R, et al : Acquired hemophilia A : Updated review of evidence and treatment guidance. Am J Hematol 2017 Jul ; 92(7) : 695-705.
- Kruse-Jarres R, et al : Efficacité et sécurité d’OBI-1, un anti-facteur VIII (recombinant), séquence porcine, chez des sujets atteints d’hémophilie acquise A. Haemophilia 2015 ; 21 : 162-170.
- Collins P, et al : Immunosuppression for acquired hemophilia A : results from the European Acquired Haemophilia Registry (EACH2). Blood 2012 Jul 5 ; 120(1) : 47-55.
- Tiede A, et al : Facteurs pronostiques pour la rémission et la survie dans l’hémophilie acquise A (AHA) : résultats de l’étude GTH-AH 01/2010. Blood 2015 Feb 12 ; 125(7) : 1091-1097.
- Oldenburg J, et al : Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med 2017 Aug 31 ; 377(9) : 809-818.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2018 ; 6(4) – publié le 7.7.18 (ahead of print)
