Un aperçu pratique

L’hyperthermie est un puissant radiosensibilisateur. Les preuves sont bonnes, en particulier pour les ré-irradiations de récidives tumorales dans des zones pré-exposées. La thermo-radiothérapie dans le cadre d’un traitement curatif primaire est en cours d’évaluation.

L’hyperthermie (HT) peut être considérée comme la plus ancienne forme de traitement du cancer. Elle est apparue pour la première fois en 5000 av. mentionné dans les traditions des Égyptiens [1] et plus tard dans l’Antiquité par Hippocrate. Au début du XIXe siècle, William Coley a réussi à obtenir des régressions tumorales chez des patients atteints de sarcome en injectant des lysats de bactéries et en créant ainsi une septicémie avec une forte fièvre (hyperthermie) [2]. Il est considéré comme le fondateur de l’immunothérapie du cancer, bien qu’il puisse également être considéré comme le premier utilisateur de l’HT à l’époque moderne. Dans les années 1980, l’HT est apparue en combinaison avec la radiothérapie (RT), mais elle n’a pas pu s’imposer en raison d’hypothèses erronées sur l’application de la chaleur et du manque de moyens techniques pour contrôler l’application de la chaleur [3]. Au cours des deux dernières décennies, les développements techniques dans l’application de la chaleur et son monitorage ont permis d’évaluer objectivement l’effet de l’HT selon les principes de l'”evidence-based medicine”.

Bases

L’HT est une élévation induite de la température à 39-45°C dans le tissu tumoral. Cliniquement, on utilise généralement la “mild temperature hyperthermia” (MTH) de 39-41°C pendant une à deux heures. Les températures de >45°C sont appelées thermoablation et ont un mécanisme d’action différent.

L’application de la chaleur dans l’HT peut être effectuée aussi bien par

• externe sous forme d’hyperthermie régionale de surface (OHT) (pour les tumeurs jusqu’à 4 cm de la surface de la peau), d’hyperthermie régionale profonde (THT) (pour les tumeurs de plus de 4 cm de la surface de la peau), d’hyperthermie corporelle partielle contrôlée par RM ou de
• interstitielle ou
• être effectuée par voie intracavitaire.

L’hyperthermie “evidence-based” n’est pas utilisée en monothérapie du cancer, mais en combinaison avec une RT ou une chimiothérapie (ChT). Les meilleures données disponibles à ce sujet concernent la combinaison avec la RT. Comme l’a montré une méta-analyse d’études randomisées et non randomisées portant sur toutes les entités tumorales, la thermoradiothérapie concomitante (HTRT) entraîne une amélioration de 15 % de la réponse complète (RC) par rapport à la RT seule [4]. Pour le cancer du sein et les récidives de la paroi thoracique, même +22% [5], pour les tumeurs ORL +23% [6] et pour le cancer du col de l’utérus +23% [7] (respectivement significatif : p<0,0001 et p<0,001). Ainsi, le bénéfice de l’HTRT simultanée a pu être documenté, surtout pour les tumeurs localement avancées, en termes de RC et donc de meilleur contrôle local.

Comment agit l’hyperthermie ?

Le réchauffement de la tumeur entraîne une amplification de la RT et/ou de la ChT appliquée simultanément. Combiné avec le RT, le HT agit comme un puissant radiosenseur [4,8–9]. Elle agit à plusieurs niveaux contre les cellules cancéreuses. L’HT entraîne une amélioration de la microperfusion tumorale par le biais d’une vasodilatation, ce qui permet de mieux oxygéner les cellules tumorales hypoxiques et donc radiorésistantes [10]. En combinaison avec la RT, cela entraîne une augmentation des ruptures d’ADN simple et double brin. De plus, l’HT inhibe les mécanismes de réparation de l’ADN qui suivent [11]. L’HT induit une stimulation immunitaire par une expression accrue des protéines de choc thermique qui, par l’intermédiaire des Natural Killer Cells et des cellules dendritiques présentatrices d’antigènes, provoquent une activation accrue des lymphocytes T CD8+ et donc une réponse antitumorale spécifique médiée par le système immunitaire [12]. Ainsi, l’HT peut avoir un effet systémique en plus de l’effet local.

Dans quelles situations/entités tumorales l’hyperthermie est-elle utilisée ?

L’HT peut théoriquement être utilisée pour toutes les entités tumorales, si cela est techniquement possible. Elle est utilisée dans deux domaines : Comme radio-sensibilisateur lors de ré-irradiations (Re-RT) dans des tissus pré-implantés pour économiser la dose de radiation ou comme radio-sensibilisateur lors de traitements primaires pour augmenter l’efficacité de la dose de radiation appliquée (Tab. 1) [4,9,13].

Les ré-irradiations : En cas de récidive tumorale dans des zones préalablement irradiées, une ré-irradiation avec une dose de rayonnement suffisante ne peut généralement être effectuée qu’en acceptant des toxicités dues au rayonnement. Les tissus pré-irradiés présentent généralement une fibrose avec une perfusion réduite. Le réchauffement avec vasodilatation et meilleure microperfusion contrecarre de manière unique. En outre, les autres propriétés radiosensibilisantes mentionnées ci-dessus entrent en jeu. Ainsi, l’HT concomitante permet de compenser l’application d’une dose plus faible. La récidive locale du cancer du sein après une RT adjuvante est l’entité la plus fréquente et la plus étudiée [5]. Dans cette situation, l’HTRT est répertoriée comme “recommandation de catégorie 3” dans les lignes directrices du NCCN (NCCN Guidelines Version 1.2018, MS-67).

Radio-sensibilisateurs dans les traitements primaires : Bien que des essais randomisés de phase III positifs et des méta-analyses aient été publiés dans certaines entités tumorales, la HTRT n’est pas répertoriée comme gold standard dans aucune entité tumorale. En y regardant de plus près, on constate que les études sont pour la plupart anciennes et que la HTRT a généralement été comparée à la RT seule, qui n’est plus considérée comme la norme aujourd’hui. Les tumeurs du col de l’utérus, du rectum, de la vessie et de l’ORL en sont des exemples typiques. L’initiation de nouvelles études multicentriques et internationales est rendue difficile par la faible densité de centres HT européens et – en comparaison avec la liaison entre l’industrie pharmaceutique et l’oncologie médicale – par le manque de soutien financier. Lorsque l’HT est disponible, elle est donc généralement utilisée comme alternative radiosensibilisante chez les patients non éligibles à la chimiothérapie.

Étant donné qu’une HT correctement réalisée ne présente généralement pas de toxicité supplémentaire pertinente [4], une HTRT pourrait être favorisée même en cas de “non-infériorité” en termes de résultats par rapport à la radiochimiothérapie (RTChT) en raison d’effets secondaires moindres. Cette comparaison directe n’a fait l’objet que de quelques études [14]. Il existe donc des efforts pour combiner l’HT seule avec la RT ou avec la RTChT ou la RTChT dans le traitement primaire curatif dans le cadre d’études. ChT à appliquer.

Pour plus de clarté, une sélection de protocoles d’études recrutant actuellement des HT en Suisse et en Allemagne est présentée dans le tableau 2.

Contre-indications à l’hyperthermie

L’HT n’est pas applicable à tous les patients. Le positionnement sur le dos sans douleur et l’application de chaleur doivent être garantis pendant environ une heure et demie. être tolérable. En raison des ondes électromagnétiques, les DAI/ stimulateurs cardiaques, ainsi que les prothèses métalliques et le matériel d’ostéosynthèse à proximité de la zone tumorale, constituent une contre-indication. Les premiers peuvent provoquer des dysfonctionnements, les seconds un échauffement local excessif entraînant des brûlures. De plus, toutes les localisations tumorales ne sont pas éligibles à l’HT. D’un point de vue technique, la zone du corps à réchauffer doit être accessible à l’applicateur HT. Par exemple, les tumeurs profondes de la région ORL qui ne sont pas accessibles à l’OHT ne peuvent pas être atteintes en raison de la forme annulaire de l’applicateur de la THT. Toutefois, un applicateur spécial [15] a été développé à cet effet. En outre, les tumeurs entourées d’air (par exemple les tumeurs pulmonaires) peuvent difficilement être chauffées en raison de la faible conduction thermique.

Comment l’hyperthermie est-elle appliquée ?

L’application de l’HT dépend de l’appareil HT et de la localisation de la tumeur (OHT vs. THT). Une à deux fois par semaine, généralement avant la radiothérapie, la zone tumorale est chauffée à une température de 41-43°C pendant 45-60 minutes.

Dans le cas de la THT, un scanner de planification est réalisé en position HT (“hamac”) avant la première séance, le volume à chauffer étant dessiné de manière analogue au PTV (Planning Target Volume). Des modèles physiques permettent de calculer la température à l’endroit ciblé grâce à des algorithmes étalonnés (de la même manière que l’on calcule la dose de rayonnement prévue dans les tissus) ou de mesurer la température à l’aide de la thermométrie indirecte en temps réel dans des zones ou des ouvertures du corps (surface de la peau, vessie, rectum, vagin, etc.). L’apport de chaleur est ajusté en conséquence. Le moyen le plus précis serait de mesurer la température interstitielle de la tumeur. Toutefois, la possibilité d’une infection ou de métastases d’implantation rend ce type de mesure exceptionnel.

L’OHT est relativement simple. Ici aussi, la mesure de la température interstitielle n’est pas utilisée. La mesure se fait donc au moyen de sondes de température sur la peau, et l’application de la chaleur peut être contrôlée en temps réel.

L’hyperthermie en Suisse

En Suisse, l’HT est intégralement prise en charge par les caisses-maladie pour neuf indications (tab. 3) en cas de RT ambulatoire simultanée, à condition que les patients soient présentés au Swiss Hyperthermia Network Tumorboard (SHN) virtuel hebdomadaire et que l’indication à l’HT ait été posée dans ce cadre. Comme il n’existe actuellement que peu de centres HT en Suisse (pour la THT, seul l’hôpital cantonal d’Aarau), une bonne collaboration interinstitutionnelle est nécessaire. Le patient adressé de l’extérieur est généralement hyperthermisé un jour par semaine et irradié au centre HT. Le reste, généralement 80% des irradiations, est effectué par le médecin référent.

Le Swiss Hyperthermia Network (SHN) coordonne d’autres études HT et des projets techniques innovants sous le patronage de l’hôpital cantonal d’Aarau. Par exemple, un nouveau dispositif HT est en cours de développement en collaboration avec l’ITIS/ETH Zurich [16]. Pour de plus amples informations, nous vous renvoyons à l’article récemment publié dans le Bulletin suisse du cancer [17].

Messages Take-Home

• L’hyperthermie est un radiosensibilisateur puissant avec un bon niveau de preuve, en particulier pour les ré-irradiations de récidives tumorales dans des zones pré-exposées.
• L’hyperthermie peut être utilisée comme radiosensibilisateur alternatif avec la radiothérapie chez les patients non éligibles à la chimiothérapie dans le cadre d’un traitement curatif.
• La thermo-radiothérapie dans le cadre de thérapies curatives primaires est évaluée dans le cadre d’études en cours.

Conflit d’intérêts : les auteurs proposent l’hyperthermie en combinaison avec la radiothérapie à l’hôpital cantonal d’Aarau. Avec le Dr Markus Notter, du Lindenhofspital de Berne, ils sont les fondateurs du Swiss Hyperthermia Network.

Remerciements : Daniel Aebersold, Clinique universitaire de radio-oncologie, Hôpital de l’Île, Berne, pour la révision critique du présent article ; le reste du comité directeur du Swiss Hyperthermia Network (SHN), à savoir le Dr Markus Notter (Lindenhofspital, Berne), le PD Dr Günther Gruber (Hirslanden Klinik, Zurich), le Prof. Dr. med. Thomas Ruhstaller (Kantonsspital St. Gallen) et Prof. Dr. Nicolaus Andratschke (Universitätsspital Zürich) ; au reste du groupe de travail “Hyperthermie” du centre de radio-oncologie KSA-KSB, à savoir Dr. Gerd Lutters, Dietmar Marder, Olaf Timm et Prof. Stephan Scheidegger ; à la Ligue contre le cancer d’Argovie, au conseil de recherche du Kantonsspital Aarau, à la fondation Günter-und-Regine-Kelm-
Fondation et le Fonds Isler pour leur soutien financier de longue date.

Littérature :

1. Breasted JH : The Edwin Schmid surgical papyrus. In : Licht S, editor. Chaleur thérapeutique et charbon. 2nd ed. Baltimore : Waverly Press 1930 : 196.
2. Coley WB : The treatment of malignant tumors by repeated inoculations of erysipelas, with a report of ten original cases. Am J Med Sci 1893 ; 105 : 488-511.
3. Dewhirst MW, et al : Re-setting the biologic rational for thermal therapy. Int J Hyperthermia 2005 ; 21(8) : 779-790.
4. Datta NR, et al : Hyperthermie locale combinée à la radiothérapie et / ou la chimiothérapie : les progrès récents et les promesses pour l’avenir. Cancer Treat Rev 2015 ; 41 : 742-753.
5. Datta NR, et al : Hyperthermia and Radiation Therapy in Locoregional Recurrent Breast Cancers : A Systematic Review and Meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2016 ; 94 : 1073-1087.
6. Datta NR, et al : Hyperthermia and radiotherapy in the management of head and neck cancers : A systematic review and meta-analysis. Int J Hyperthermia 2016 ; 32 : 31-40.
7. Datta NR, et al : Hyperthermia and radiotherapy with or without chemotherapy in locally advanced cervical cancer : a systematic review with conventional and network meta-analyses. Int J Hyperthermia 2016 ; 32 : 809-821.
8. Overgaard J : The heat is (still) on – the past and future of hyperthermic radiation oncology. Radiother Oncol 2013 ; 109 : 185-187.
9. Peeken JC, et al. : Integrating Hyperthermia into Modern Radiation Oncology : What Evidence Is Necessary ? Front Oncol 2017 ; 7 : 132.
10. Vaupel PW, et al : Caractéristiques physiopathologiques et vasculaires des tumeurs et leur importance pour l’hyperthermie : l’hétérogénéité est le problème clé. Int J Hyperthermia 2010 ; 26(3) : 211-223.
11. Oei AL, et al. : Effets de l’hyperthermie sur les voies de réparation de l’ADN : un seul traitement pour les inhiber toutes. Radiat Oncol 2015 ; 10 : 165.
12. Toraya-Brown S, et al : Local tumour hyperthermia as immunotherapy for metastatic cancer. Int J Hyperthermia 2014 ; 30(8) : 531-539.
13. Stutz E, et al : Place de l’hyperthermie régionale dans le traitement du cancer. Forum Med Suisse 2017 ; 17(48) : 1074-1076.
14. Ludgens LC, et al : Radiothérapie combinée à l’hyperthermie versus cisplatine pour le cancer cervical localement avancé : Résultats de l’essai randomisé RADCHOC. Radiother Oncol 2016 ; 120(3) : 378-382.
15. Verduijn GM, et al : Hyperthermie profonde avec le système HYPERcollar combiné à l’irradiation pour les cancers avancés de la tête et du cou – une étude de faisabilité. Int J Hyperthermia 2018 ; 34(7) : 994-1001.
16. Dressel S, et al : Novel hyperthermia applicator system allows adaptive treatment planning : preliminary clinical results in tumour-bearing animals. Vet Comp Oncol 2018 ; 16 : 202-213.
17. Datta NR, et al : Activités cliniques et de recherche suisses en matière d’hyperthermie : intégration avec la radiothérapie. Bulletin suisse du cancer 2018 ; 3 : 249-252.
18. Franckena M, et al : Long-term improvement in treatment outcome after radiotherapy and hyperthermia in locoregionally advanced cervix cancer : an update of the Dutch Deep Hyperthermia Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008 ; 70 : 1176-1182.
19. Vernon CC, et al : Radiothérapie avec ou sans hyperthermie dans le traitement du cancer du sein localisé superficiel : résultats de cinq essais randomisés et contrôlés. International Collaborative Hyperthermia Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996 ; 35 : 731-744.
20. Issels RD, et al : Effect of Neoadjuvant Chemotherapy Plus Regional Hyperthermia on Long-term Outcomes Among Patients With Localized High-Risk Soft Tissue Sarcoma : The EORTC 62961-ESHO 95 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2018 ; 4(4) : 483-492.
21. Overgaard J, et al : Essai randomisé d’hyperthermie en tant qu’adjuvant à la radiothérapie pour le mélanome malin récurrent ou métastatique. Société européenne d’oncologie hyperthermique. Lancet 1995 ; 345 : 540-543.
22. De Haas-Kock DFM, et al : Concomitant hyperthermia and radiation therapy for treating locally advanced rectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2009 ; (3) : CD006269.
23. Van der Zee J, et al. : Comparaison de la radiothérapie seule avec la radiothérapie plus l’hyperthermie dans les tumeurs pelviennes localement avancées : un essai prospectif, randomisé, multicentrique. Groupe néerlandais d’hyperthermie profonde. Lancet 2000 ; 355 : 1119-1125.
24. Wittlinger M, et al : Quadrimodal treatment of high-risk T1 and T2 bladder cancer : transurethral tumor resection followed by concurrent radiochemotherapy and regional deep hyperthermia. Radiother Oncol 2009 ; 93(2) : 358-363.
25. Chi MS, et al. : Comparaison de l’efficacité de la combinaison de la radiothérapie par faisceau externe et de l’hyperthermie contre la radiothérapie par faisceau externe seule dans le traitement des patients atteints de métastases douloureuses du poumon : un essai de phase 3 prospectif, randomisé et contrôlé. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2018 ; 100(1) : 78-87.
26. ClinicalTrials.gov : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02439593?term=heatpac&rank=1 [Accessed 19.09.2018]
27. Datta NR, et al : “HEATPAC” – une étude randomisée de phase II de thermochimioradiothérapie concomitante versus chimioradiothérapie seule dans le cancer du pancréas localement avancé. Radiat Oncol 2017 ; 12(1) : 183.
28. ClinicalTrials.gov : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01077427?term=HEAT&cond=pancreatic+cancer&rank=5 [Accessed 19.09.2018]
29. Datta NR, et al : Is hyperthermia combined with radiotherapy adequate in elderly patients with muscle-invasive bladder cancers ? Thermo-radiobiological implications from an audit of initial results. Int J Hyperthermia 2016 ; 32 : 390-397.
30. ClinicalTrials.gov : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01716949?term=hyrec&rank=1 [Accessed 19.09.2018]
31. ClinicalTrials.gov : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02369939?cond=anal+cancer+hyperthermia&rank=1 [Accessed 19.09.2018]
32. Datta NR, et al : Irradiation par protons avec hyperthermie dans les sarcomes des tissus mous non résécables. Int J Particle Ther 2016 ; 3 : 327-336.

InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2018 ; 6(5) : 35-39