Un inhibiteur de SGLT-2 freine la baisse du taux de filtration glomérulaire

Pour la première fois, une thérapie ciblée est disponible pour la néphropathie diabétique. Dans l’étude CREDENCE, la canagliflozine a entraîné une réduction cliniquement pertinente et statistiquement significative du risque d’insuffisance rénale et d’événements cardiovasculaires graves. Les inhibiteurs du SGLT-2 inhibent les transporteurs rénaux de glucose dépendant du sodium au niveau des reins et jouent également un rôle important dans le mécanisme de rétroaction tubuloglomérulaire.

On observe une tendance à l’augmentation de la prévalence du diabète de type 2 (DT2) et de l’insuffisance rénale chronique (IRC) dans le monde [1,2]. La prévention et le traitement de la néphropathie diabétique dans le DT2 sont essentiels, car environ 40% des patients sont touchés et il a été démontré que le risque cardiovasculaire et le risque de mortalité générale sont plus élevés chez eux [3–5]. Le délai avant l’insuffisance rénale terminale est variable d’un individu à l’autre et peut être retardé par un traitement adéquat. La maladie rénale est définie comme une altération de la structure et de la fonction rénales pendant plus de 3 mois et est classée selon le schéma CGA : cause (“cause”), DFG (G1-G5) et albuminurie (A1-A3). Depuis le début des années 2000 et jusqu’à récemment, peu de choses ont été faites en ce qui concerne les nouvelles options de traitement spécifiques pour les patients diabétiques souffrant de néphropathie. On sait depuis plusieurs décennies que l’hypertension est un facteur de risque, les inhibiteurs de l’ECA sont apparus dans les années 1990 comme antihypertenseurs, suivis quelques années plus tard par les bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine, qui se sont imposés comme la pierre angulaire du traitement de la néphropathie diabétique. Ce n’est qu’en 2019 qu’une nouvelle percée a été réalisée dans la recherche de nouvelles options thérapeutiques explique le PD Dr Nilufar Mohebbi, interniste et néphrologue, cabinet médical et centre de dialyse de Zurich [6].

La canagliflozine interfère avec le mécanisme de rétroaction tubuloglomérulaire

L’étude CREDENCE (“The Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation study”) a démontré de manière empirique que la canagliflozine, un inhibiteur du SGLT-2, est capable de freiner la progression de l’insuffisance rénale [7]. Le fait que cela soit intéressant non seulement du point de vue diabétologique, mais aussi néphrologique, a beaucoup à voir avec le mécanisme d’action de ces substances. Les inhibiteurs de SGLT-2 inhibent spécifiquement le transporteur rénal de glucose sodium-dépendant SGLT-2 (“Sodium dependent glucose co-transporter 2”) au niveau des reins, qui est responsable de la réabsorption du glucose de l’urine dans la circulation sanguine, ce qui entraîne une augmentation de l’excrétion urinaire du glucose. Cela s’accompagne d’une diurèse osmotique (environ 300 ml par jour) et d’une natriurèse passagère [8]. La pression artérielle diminue en moyenne d’environ 3 mmHg et le taux sérique d’acide urique d’environ 0,4 mg/dl. Il y a une augmentation de l’hématocrite, expliquée par la stimulation de la production d’érythropoïétine dans les reins et initialement partiellement par la réduction du volume plasmatique [9,10]. Dans le rein, le stress tubulaire est réduit et l’hypertrophie des tubules proximaux diminue, ce qui peut s’expliquer par la réduction des besoins en oxygène et en énergie due à la diminution de la réabsorption du glucose [11]. Les inhibiteurs de SGLT-2 affectent également, entre autres, le feed-back tubuloglomérulaire, c’est-à-dire le mécanisme de rétroaction du système tubulaire rénal qui adapte le débit de filtration glomérulaire (DFG) à la résorption tubulaire. L’activation du mécanisme de rétroaction tubuloglomérulaire dans le rein, suivie d’une diminution de l’hyperfiltration et de la pression intraglomérulaire, entraîne une réduction de 30% de l’albuminurie et a un effet protecteur sur les organes [12]. En conséquence, la progression de la maladie rénale est retardée, ce qui se manifeste par une diminution du DFG au fil du temps [11]. Cela se traduit par une proportion significativement plus faible de patients nécessitant une dialyse [13,14].

Effet néphroprotecteur de la canagliflozine fondé sur des données probantes

Le traitement par canagliflozine par rapport au placebo a entraîné une réduction du risque de 30% pour le critère d’évaluation primaire composite (maladie rénale en phase terminale, doublement de la créatinine sérique, décès d’origine cardiovasculaire ou rénale) dans l’étude CREDENCE de phase III, randomisée, en double aveugle et multicentrique sur les résultats rénaux (n=4401) (figure 1) . Le risque de critère composite spécifique aux reins (maladie rénale en phase terminale, doublement de la créatinine sérique et décès d’origine rénale) a été significativement réduit de 34% [7]. Les données de sécurité étaient comparables dans les deux groupes de traitement. Sur la base des résultats du programme d’études CREDENCE, Invokana® (canagliflozine) a obtenu en juin dernier de Swissmedic une extension d’autorisation de mise sur le marché pour réduire le risque de progression de la néphropathie diabétique chez les patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 et d’albuminurie (ACR >300 mg/g). Il est à ce jour le seul inhibiteur de SGLT-2 à avoir reçu une triple autorisation de mise sur le marché pour la réduction de la glycémie, la prévention des événements cardiovasculaires et la protection de la fonction rénale chez les patients atteints de DT2 [15].

Recommandations du KDIGO sur le traitement par inhibiteurs de SGLT-2

Selon le KDIGO (“Kidney Diseases Improving Global Outcomes”) 2019, les principes thérapeutiques suivants doivent être pris en compte [16]: Chez les diabétiques de type 2 atteints d’une maladie rénale et présentant un eGFR ≥30 ml/min/1,73 ^m2, le traitement du diabète doit inclure un inhibiteur du SGLT2. S’il existe un risque de survenue d’une hypovolémie, il convient d’envisager une réduction de la dose des diurétiques thiazidiques ou de l’anse avant de commencer le traitement par un inhibiteur du SGLT-2 et de demander aux patients de contrôler leur poids. Une baisse réversible du taux de filtration glomérulaire peut survenir au début du traitement, mais ne doit pas être un motif d’interruption du traitement. Après le début du traitement, il est recommandé de le poursuivre – même si le DFGe tombe en dessous de 30 ml/min/1,73 ^m2 et tant qu’il n’y a pas de symptômes urémiques.

Source : FOMF (WebUp) 27.8.20

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Mohebbi N : Nouvelles possibilités pour le traitement de la néphropathie diabétique – “the new kid on the block”, PD Dr. med. Nilufar Mohebbi, interniste et néphrologue, cabinet et centre de dialyse Zurich-City AG, FomF (WebUp), 27.8.2020.
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Swissmedicinfo : ^Invokana®, information professionnelle actuelle, www.swissmedicinfo.ch
Kidney Deseases Improving Global Outcomes (KDIGO) : KDIGO Clinical Practice Guideline on Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Projet d’examen public décembre 2019. https://kdigo.org