Une étude discutée lors du congrès de l’ASH a porté sur un régime composé de MLN9708 oral administré deux fois par semaine plus lénalidomide et dexaméthasone chez des patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Elle conclut que l’inhibiteur oral du protéasome expérimental MLN9708, qui est le premier de sa classe à entrer en phase III, présente de très bons taux de réponse dans cette combinaison.
(ag) Selon Paul G. Richardson, MD, Boston, l’étude [1] montre que le régime composé de MLN9708 plus lénalidomide et dexaméthasone a généré des taux de réponse élevés. “C’est la première fois qu’une combinaison entièrement orale a été étudiée dans cette constellation. Les données démontrent son activité et sa faisabilité”.
Le MLN9708 est un inhibiteur expérimental du protéasome par voie orale, actuellement à l’étude pour le traitement du myélome multiple (MM) et de l’amylose AL. Il est le premier de son genre à passer à la phase III de l’enquête. Les résultats préliminaires d’études présentées à l’ASCO 2012/2013, qui ont testé des plans de traitement hebdomadaires et bihebdomadaires chez des patients atteints de MM réfractaire/récidivant, ont démontré une activité “single-agent”. En outre, une étude réalisée lors du congrès de l’ASH 2012 a déjà montré un effet en association avec le lénalidomide plus dexaméthasone dans le cas d’un MM nouvellement diagnostiqué.
Phase 1 : 3,0 mg à dose fixe
L’objectif principal de l’étude de phase I était d’étudier l’innocuité, la tolérance et la dose maximale tolérée (DMT) de la combinaison. Il s’agissait en outre de déterminer le dosage optimal pour la deuxième phase.
Les patients ont reçu deux fois par semaine du MLN9708 à la dose de 3,0 ou 3,7 mg. Le régime combiné total était réparti sur 16 cycles de 21 jours dans les deux phases. Ensuite, un traitement d’entretien avec le MLN9708 a été administré jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition de toxicités graves.
Résultats : 14 patients ont reçu du MLN9708, la moitié à la dose de 3,0, l’autre à la dose de 3,7 mg. Bien qu’aucune toxicité limitant la dose (sous forme d’effets secondaires graves) n’ait été observée dans les deux groupes au cours du premier cycle, il a été décidé d’utiliser la dose la plus faible en raison d’une meilleure tolérance et de la survenue moins fréquente d’éruptions cutanées. On a donc utilisé 3,0 mg de MLN9708 dans la deuxième phase.
Phase 2 : bons taux de réponse, mais plus d’effets secondaires
L’objectif principal de l’étude de phase II était d’examiner les taux de réponse et d’obtenir des informations supplémentaires sur l’innocuité et la tolérance.
Résultats : 50 patients ont pris du MLN9708 à une dose de 3,0 mg. Au moment de la collecte des données (juillet 2013), la durée médiane de suivi était de 6,9 mois et la médiane était de huit cycles.
Le taux de réponse global était de 93%, dont 67% avec une très bonne réponse partielle (VGPR) et 24% avec une réponse complète.
La durée médiane de la réponse a été de 5,9 mois.
Les effets secondaires les plus fréquents étaient les éruptions cutanées (61%), la fatigue et l’œdème périphérique (50%), la diarrhée (41%) et les neuropathies périphériques (36%).
22% des patients ont abandonné le traitement au profit d’une autogreffe de cellules souches, 14% l’ont fait en raison d’effets secondaires, 5% en raison de la progression de la maladie et 19% pour d’autres raisons.
56% des patients ont subi des effets indésirables de grade 3 associés à la combinaison, mais aucun effet indésirable de grade 4 induit par le médicament n’a été observé.
Dans 58% des cas, la dose d’au moins un des trois médicaments a dû être réduite.
Les chercheurs n’ont pas attribué un décès cardio-respiratoire survenu au cours de l’étude au MLN9708 ou à la dexaméthasone, mais ils ont soupçonné un lien avec le lénalidomide.
“Bien que l’administration bihebdomadaire de MLN9708, de lénalidomide et de dexaméthasone par voie orale ait montré une bonne activité chez les patients atteints d’un MM nouvellement diagnostiqué, les taux d’éruptions cutanées, de neuropathies périphériques et de réductions de doses ont été plus élevés que dans les autres études où l’administration n’avait lieu qu’une fois par semaine. De plus, comme les taux de réponse sont à peu près équivalents à ceux de ces études, il serait judicieux d’utiliser une dose hebdomadaire pour les prochaines études de phase 3”, conclut Richardson.
Source : 55e réunion annuelle de l’ASH, 7-10 décembre 2013, Nouvelle-Orléans
Littérature :
- Richardson PG, et al. : Twice-Weekly Oral MLN9708 (Ixazomib Citrate), An Investigational Proteasome Inhibitor, In Combination With Lenalidomide (Len) and Dexamethasone (Dex) In Patients (Pts) With Newly Diagnosed Multiple Myeloma (MM) : Final Phase 1 Results and Phase 2 Data. ASH Abstract #535.
InFo Oncologie & Hématologie 2014 ; 2(2) : 29-30
