Un nouvel anticorps CGRP ouvre des perspectives

La migraine peut être très invalidante et pénible pour les patients concernés. Jusqu’à récemment, il n’existait pas de concept thérapeutique vraiment convaincant et durable pour une prophylaxie efficace et bien tolérée. Cela a changé avec l’approbation des anticorps pour la prophylaxie de la migraine épisodique et chronique : Avec l’introduction des anticorps CGRP, la prophylaxie médicamenteuse de la migraine, qui vise à empêcher la survenue des crises de migraine, prend une toute nouvelle place dans le traitement de la migraine.

La migraine est un trouble neurologique qui ne touche que les personnes souffrant de “jours de maux de tête” ou de “jours de migraine”, mais qui peut alors devenir très handicapant dans la vie quotidienne et professionnelle. On distingue la migraine épisodique et la migraine chronique [1] : Dans la migraine chronique, on considère qu’il y a 15 jours de maux de tête ou plus, avec au moins huit jours de migraine par mois pendant plus de trois mois. Si la personne souffre jusqu’à 14 jours de migraine par mois, il s’agit d’une migraine épisodique.[25]. Les patients souffrant de migraines chroniques présentaient en premier lieu des migraines épisodiques qui s’intensifiaient progressivement au fil des années [2]. Cependant, il n’y a pas que la chronicité de la migraine qui est possible – il y a aussi la possibilité d’inverser cette évolution [3]. Les médicaments aigus sont des facteurs importants qui peuvent contribuer à la chronicité, en particulier lorsqu’il y a une surconsommation de médicaments. “L’objectif du traitement est tout d’abord d’empêcher la progression, c’est-à-dire la chronicité, et d’autre part d’améliorer la qualité de vie des patients migraineux, qui devraient pouvoir vivre avec le moins de migraines possible, voire sans migraines”, souligne le PD Dr Christoph J. Schankin.

Comment apparaissent les maux de tête

La migraine repose sur une physiopathologie complexe qui diffère des autres formes de douleur [4–6]. Le principal corrélat anatomique de la physiopathologie de la migraine est le système trigémino-vasculaire, composé des afférences trigéminales et des vaisseaux cérébraux qu’elles innervent. Des processus de sensibilisation à la fois périphériques et centraux sont impliqués dans l’apparition et la propagation de la douleur migraineuse [7,8]. La migraine n’est donc plus considérée comme une maladie purement vasculaire, mais plutôt comme une maladie neuronale. Mais ces conclusions sont encore très récentes. “Pendant des décennies, on a simplement supposé que la migraine provenait des vaisseaux des méninges et qu’elle devait être transmise par un nerf spécial qui innerve les méninges… Puis, dans les années 80, on s’est aperçu qu’en touchant les méninges, les vaisseaux sanguins se dilataient et que le patient ressentait de la douleur. La molécule que l’on soupçonnait déjà à l’époque de transmettre cette vasodilatation, c’est-à-dire la transmission des méninges au cerveau, est la molécule CGRP, localisée dans les vaisseaux sanguins entourant les méninges”, explique le PD Dr Andreas Gantenbein. On pense aujourd’hui qu’il existe des régions définies dans le tronc cérébral, le lien entre la moelle épinière et le cerveau, qui sont activées par des neurotransmetteurs [9] et qu’il en résulte une inflammation de la paroi des vaisseaux sanguins des méninges ainsi qu’une dilatation, ce qui provoque le mal de tête typique de la migraine [10,11]. Il est possible qu’il existe une prédisposition génétique dans laquelle certains déclencheurs, comme le stress ou le surmenage, provoquent des crises [12].

Options thérapeutiques

“En fait, tous les traitements de la migraine de ces dernières décennies ont été découverts par hasard”, a déclaré le Dr Schankin. “Dans le cadre des traitements à long terme disponibles jusqu’à présent pour tenter de réduire le nombre de crises de migraine, le patient doit prendre quotidiennement des médicaments qui n’ont pas été spécifiquement développés contre la migraine, mais qui agissent également dans ce cas, comme les bêtabloquants, les antiépileptiques et les antagonistes du calcium. “Les médicaments spécifiquement développés pour la migraine sont importants, notamment en raison de leurs effets secondaires relativement nombreux, tels que la fatigue, la prise de poids, les troubles de la concentration ou la détérioration de l’humeur. En ce qui concerne le traitement médicamenteux, on distingue le traitement aigu, qui vise à réduire les symptômes de la crise actuelle et à mettre fin à la crise, et le traitement prophylactique, qui vise à prévenir les crises et à en réduire la fréquence, l’intensité et la durée. En cas de crise migraineuse de faible intensité et sans restriction quotidienne, la Société suisse des céphalées recommande dans ses recommandations thérapeutiques [13], pour le traitement de la phase aiguë, des analgésiques à action périphérique et des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Si l’efficacité de ces agents n’est pas suffisante, ou en cas de crises de migraine d’intensité moyenne ou élevée et de gêne dans la vie quotidienne, les triptans sont conseillés. Un traitement prophylactique est recommandé pour les patients qui souffrent d’au moins trois crises et de céphalées migraineuses plus de 5 jours par mois, dont les crises sont très intenses ou entraînent des déficits neurologiques persistants. En outre, une prophylaxie est conseillée en cas d’intolérance aux traitements aigus, de céphalées de surconsommation de médicaments, d’altération marquée de la qualité de vie ou si le patient le souhaite. La prophylaxie de la migraine peut être non médicamenteuse ou médicamenteuse. Une prophylaxie médicamenteuse est indiquée aussi bien pour les migraines épisodiques que pour les migraines chroniques [14]. La mesure de l’efficacité d’un traitement préventif est la réduction d’au moins la moitié du nombre de jours de migraine. Pour cela, le patient doit tenir un journal des migraines sur une période d’au moins trois mois. Les bêtabloquants propranolol et métoporol, l’antagoniste du calcium flunarizine et les anticonvulsivants topiramate et acide valproïque*, ainsi que l’antidépresseur tricyclique amitriptyline sont recommandés dans le traitement préventif par les lignes directrices. Pour la prophylaxie à long terme, il convient également de recourir à des méthodes de traitement psychologique de la douleur. Les médicaments actuellement utilisés en prophylaxie n’obtiennent pas la réduction souhaitée des jours de migraine chez de nombreux patients. De plus, ils doivent être pris quotidiennement, ce qui réduit l’adhérence : seul un quart des patients souffrant de migraine chronique suit correctement un traitement de six mois [30]. Aucune des substances actives n’a été spécialement développée pour la prévention des migraines, et certaines d’entre elles présentent des effets secondaires graves.

* non autorisé en Suisse pour la prophylaxie de la migraine

Les anticorps anti-CGRP constituent une nouvelle approche dans la prophylaxie de la migraine [15–17]. “Il y a quelques années, on connaissait le CGRP, mais on ne savait pas comment l’utiliser”, remarque le Dr Gantenbein. “Outre une très bonne efficacité, ils se distinguent par un spectre d’effets secondaires très faible. Dans les études, le taux d’abandon a été très faible, de sorte que l’on espère que ces nouvelles options thérapeutiques permettront de réduire durablement la charge de morbidité des patients. “La liaison de l’anticorps CGRP au neurotransmetteur CGRP peut entraîner une réduction des crises de migraine, car le CGRP ne peut pas se lier à son récepteur. Le mécanisme et le site d’action précis de l’inhibition de la CGRP ne sont pas encore totalement élucidés. On suppose que l’effet positif est dû à une réduction de l’activation des récepteurs CGRP dans le système trigéminal. Trois molécules présentent ce mécanisme de liaison à l’anticorps CGRP : Fremanezumab, Galcanezumab et Eptinezumab**. Une autre substance, l’erenumab, se lie au récepteur CGRP, ce qui bloque les récepteurs et empêche le neurotransmetteur de s’y fixer. Ces agents de cette classe de substances ont été spécifiquement développés pour la prophylaxie de la migraine. En raison des longues demi-vies, il est possible de n’administrer les anticorps CGRP qu’une fois par mois [18]. Pour l’anticorps Fremanezumab, il est en outre possible de procéder à une injection trimestrielle à un dosage plus élevé, en plus de l’injection mensuelle. Une efficacité significative a été démontrée pour les deux dosages dans le traitement prophylactique des migraines chroniques et épisodiques. Le fremanezumab (^AJOVY®) est autorisé en Suisse [19] et remboursé par les caisses d’assurance maladie sur la base d’une garantie de prise en charge des coûts [20].

** non autorisé en Suisse

Les études de phase III du programme d’études HALO ont évalué l’efficacité, la sécurité et la tolérance du fremanezumab en injection sous-cutanée dans le traitement prophylactique des adultes souffrant de migraines épisodiques et chroniques. Dans les études, l’anticorps a atteint tous les critères d’évaluation primaires et secondaires aussi bien avec l’injection mensuelle qu’avec l’injection trimestrielle [21,22]. Le traitement par Fremanezumab a permis de réduire significativement le nombre de jours de migraine et de maux de tête mensuels par rapport au placebo. Dans les études, le fremanezumab a également convaincu par son bon profil de tolérance et de sécurité [21–23].

L’étude de phase III randomisée et contrôlée par placebo HALO CM, d’une durée de 12 semaines, a porté sur un total de 1 130 patients souffrant de migraines chroniques, répartis en trois groupes : Le groupe 1 (n=376) a reçu Fremnezumab tous les trimestres (675 mg) ; le groupe 2 (n=379) a reçu Fremanezumab tous les mois (675 mg / 225 mg / 225 mg) et le groupe 3 (n=375) a reçu un placebo. Au final, l’administration trimestrielle de fremanezumab a permis de réduire le nombre de jours de céphalées mensuelles de 4,3 jours par rapport à la ligne de base, tandis que la réduction était de 4,6 jours pour l’administration mensuelle [22]. Sous les deux schémas posologiques, des effets significatifs du traitement ont été observés dès 1 semaine après la première dose.[19] Le nombre de jours de migraine a également été réduit de manière significative. Ainsi, l’administration mensuelle a permis de réduire de moitié le nombre de jours de maux de tête chez 41% des patients (38% avec la dose trimestrielle). Le nombre de jours pendant lesquels les patients ont eu besoin d’un médicament contre les céphalées aiguës a également été réduit de manière significative sous fremanezumab.

Dans l’étude de phase III randomisée, contrôlée par placebo, d’une durée de 12 semaines HALO EM [21] un total de 875 Les patients souffrant de migraines épisodiques ont été inclus s’ils présentaient auparavant au moins six jours de maux de tête par mois, dont au moins quatre jours de migraine selon la classification ICHD-3 [25]. Le groupe 1 (n=291) a reçu au départ 675 mg de fremanezumab en une seule fois (dose trimestrielle), le groupe 2 (n=290) a reçu 225 mg de fremanezumab en une dose mensuelle pendant trois mois et le groupe 3 (n=294) a reçu uniquement un placebo. Au final, le nombre de jours de migraine par mois (par rapport à la ligne de base) a été significativement réduit dans les deux groupes de traitement par verum par rapport au placebo. Les jours de migraine ont été réduits de 3,7 jours (dose mensuelle) et de 3,4 jours (dose trimestrielle) par rapport à la ligne de base [21]. Des différences significatives d’efficacité par rapport au placebo ont été observées dès la première semaine [19]. La proportion de patients présentant une réduction d’au moins 50 % du nombre mensuel moyen de jours de migraine au cours des 12 premières semaines de traitement était significativement plus élevée sous fremanezumab que sous placebo. Pour la dose mensuelle, 47,7% ont présenté une amélioration d’au moins 50%, contre 44,4% pour la dose trimestrielle. Le nombre de jours nécessitant une médication aiguë a également été réduit de manière significative dans les deux bras de Fremanezumab [21].

Fig. 2: Taux de réponse chez les patients EM

Fig. 3: Absence de migraine sous fremanezumab chez les patients EM

Dans une étude à long terme faisant suite aux études HALO EM et CM [23], dans laquelle les patients ont continué à recevoir les deux schémas posologiques tous les mois et tous les trimestres, également en aveugle, conformément aux études HALO, l’efficacité a pu être maintenue pendant jusqu’à 12 mois supplémentaires. L’efficacité n’a pas diminué pendant le traitement, mais a plutôt continué à augmenter pendant la période de traitement (Fig. 1). Environ 10% des patients CM et 20% des patients EMP (Fig. 2) étaient complètement indolores [23]. Le traitement à long terme a montré un profil de sécurité acceptable et le fremanezumab a été bien toléré jusqu’à 15 mois consécutifs. Aucun signal de sécurité n’a été détecté [24].

L’étude FOKUS [26] a inclus des patients souffrant de migraines difficiles à traiter qui n’avaient déjà pas répondu de manière adéquate à 2-4 traitements prophylactiques préalables de différentes classes de substances actives au cours des 10 dernières années. Le critère d’évaluation principal était la variation du nombre moyen de jours de migraine par mois à la ligne de base par rapport au placebo. Les jours de migraine mensuels ont été significativement réduits de 4,1 jours (dose mensuelle) et de 3,7 jours (dose trimestrielle) par rapport au placebo (placebo 0,6). Aucun signal de sécurité n’a non plus été identifié dans cette étude [26]. Les résultats de ces études sont également éloquents dans la pratique quotidienne : “Les patients migraineux chroniques qui ont été arrachés à leur vie quotidienne, y compris à leur vie professionnelle, avec 15 jours de migraine ou plus, ont maintenant récupéré une réduction de 40 à 50 pour cent de leurs crises de migraine et donc un degré élevé d’amélioration de la qualité de vie”, ont déclaré avec conviction les Drs Gantenbein et Schankin.

Littérature :

1. Cho SJ, Chu MK : Facteurs de risque de céphalées quotidiennes chroniques ou de migraines chroniques. Curr Pain Headache Rep 2015 ; 19 : 465.
2. Lipton RB, Bigal ME : Migraine : Epidémiologie, impact, et facteurs de risque de progression. Céphalée 2005 ; 45 (Suppl 1) : S3-S13.
3. Manack A, et al. : Taux, prédicteurs, et conséquences de la rémission de la migraine chronique à la migraine épisodique. Neurology 2011 ; 76:711-718.
4. Organisation mondiale de la santé. Headache disorders Fact sheet/Updated April 2016. Publié en ligne à l’adresse : www.who.int/medi tre/factsheets/ fs277len (dernière consultation : 15 février 2020).
5. Société allemande de la migraine et des maux de tête. Traitement de la crise migraineuse et prophylaxie de la migraine. Publié en ligne sous : www. dgn.org/leitlinien/3583-II-030-057-2018-therapie- der-migraeneattacke-et-prophylaxie-dermigraene# einfuehrung (dernière consultation : 15 février 2020).
6. Deutsche Schmerzgesellschaft e. V. Section de l’International Association for the Study of Pain (IASP). Maux de tête. Publié en ligne à l’adresse suivante : www.schmerzgesellschaft.de/topnavi/patienten informationen/schmerzerkrankungen/ kopfschmerzen (dernière consultation : 15 février 2020).
7. Meßlinger K, Dux M : Nouvelles options thérapeutiques pour la migraine. Neurologie 2016 ; 7/8 : 492-500.
8. Burstein R, et al. : Migraine : Processus multiples, physiopathologie complexe. The Journal of Neuroscience 2015 ; 35(17) : 6619-6629.
9. Cady RK, et al : Elevated Saliva Calcitonin Gene- Related Peptide Levels During Acute Migraine Predict Therapeutic Response to Rizatriptan. Céphalée 2009 ; GRP49 : 1258-1266.
10. Lassen LH, et al. : CGRP peut jouer un rôle causal dans la migraine.Cephalalgia 2002 ; 22 : 54-61
11. Cernuda-Morollon Et, et al : Augmentation interictale des niveaux de CGRP dans le sang périphérique en tant que biomarqueur pour la migraine chronique. Neurology 2013 ; 81 : 1191-1196.
12. Charles AC, et al : The Pathophysiology of migraine : implications for clinical management. Lancet Neurol 2018 ; 17 : 174-182
13. Recommandations thérapeutiques pour les céphalées primaires. Société suisse des céphalées ; 10e édition entièrement révisée, 2019 ; www.headache.ch/download/Content_ attachments/FileBaseDoc/SKG_Therapieempfehlungen 2018_FR 15 _WEB.pdf (dernière consultation : 15 février 2020).
14. Neeb L, Reuter R, Israel H : CGRP comme cible thérapeutique dans le traitement des céphalées primaires. Neurologie 2017 ; 5 : 334-343.
15. Stauffer VL, et al : Evaluation du galcanezumab pour la prévention des migraines épisodiques : The EVOLVE-1 Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2018 Sep 1 ; 75(9) : 1080-1088
16. Dodick DW, et al. : ARISE : Un essai randomisé de phase 3 de l’erenumab pour la migraine épisodique. Cephalalgia. 2018 ; May ; 38(6) : 1026-1037.
17. Silberstein SD, et al : Fremanezumab for the Preventive Treatment of Chronic Migraine. N Engl J Med 2017 ; 377 : 2113-2122.
18. Rujan RM, et al : Antagonistes peptidiques liés au gène de la caléitonine et antibodies thérapeutiques. Handb Exp Pharmacol. Springer Verlag 2019 ; 255:169- 192.
19. ^AJOVY® Information professionnelle ; www.swissmedicinfo.ch
20. Limitatio ^AJOVY®; www.spezialitätenliste.ch/ ShowPreparations.aspx (dernière consultation le 01.03.2020)
21. Dodick DW, et al. : Effet du fremanezumab comparé à un placebo pour la prévention des migraines épisodiques. Un essai clinique randomisé. JAMA 2018 ; 319 : 1999-2008.
22. Silberstein SD, et al : Fremanezumab for the Preventive Treatment of Chronic Migraine. N Engl J Med 2017 ; 377 : 2113-2122.
23. Goadsby PJ, et al. : Efficacité et sécurité à long terme du fremanezumab dans la migraine : résultats d’une étude d’un an. E-Poster 015 ; Présenté au Congrès de l’EHF 2019 ; Athènes, Grèce, 30 mai – 1er juin.
24. Ning X, et al : Sécurité à long terme du fremanezumab : résultats d’une étude de 1 an. Poster 1.015 ; Présenté au Congrès de l’AAN 2019 ; Philadelphie, Pennsylvanie, États-Unis, 4-10 mai.
25. Comité de classification des céphalées de la Société internationale des céphalées (IHS). La Classification Internationale des Troubles de la Céphalée, 3ème édition. Publié en ligne à l’adresse : www.ihs-headache.org/binary_data/3245_ichd- 3-cephalalgia-2018-issue-1.pdf (dernière consultation : 15 février 2020).
26. Ferrari MD, et al : Fremanezumab vesus placebo pour la prévention de la migraine chez les patients ayant un échec documenté de jusqu’à quatre classes de médicaments préventifs contre la migraine (FOCUS) : un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, phase 3b. Lancet 2019 ; 394 : 1030-1040.
27. Raddant AC, et al : Peptide lié au gène de la calcitonine dans la migraine : intersection de l’inflammation périphérique et de la modulation centrale. Expert Rev Mol Med 2012 ; 13 ; e36. doi:10.1017/ S1462399411002067.
28. Walter S, et al. : TEV-48125 : a Review of a Monoclonal CGRP Antibody in Development for the Preventive Treatment of Migraine. Curr Pain Headache Rep 2015 ; 19(3) : 6.
29. Newman LC, et al. : Impact à long terme du fremanezumab sur les taux de réponse : résultats d’une étude d’un an. E-Poster 010 ; Présenté au Congrès RHF 2019 ; Athènes, Grèce, 30 mai – juin 1.
30. Hepp Z, et al. : Persistance et schémas de changement des médicaments prophylactiques contre la migraine par voie orale chez les patients souffrant de migraine chronique : une analyse rétrospective des revendications. Cephalalgia 2017 ; 37(5) : 470-485.