Dans le cadre du développement rapide de nouvelles options thérapeutiques en oncologie, l’immunothérapie occupe une place importante. Ainsi, les cellules CAR T sont également une approche prometteuse pour le traitement des cancers avancés. Ils sont déjà utilisés en particulier dans le traitement du lymphome et de la LAL. Mais le traitement avec sa propre cellule immunitaire armée suscite également de l’espoir dans divers autres domaines d’application, même s’il reste encore quelques obstacles à surmonter avant qu’il ne soit largement disponible.
Dans le cadre de l’immunothérapie, les cellules T chimériques réceptrices d’antigènes, appelées cellules T CAR, prennent de plus en plus d’importance. Il s’agit de cellules T propres au patient, manipulées et obtenues par leucaphérèse de cellules T, comme dans le cas de la transplantation autologue de cellules souches. Ces cellules sont activées par l’implantation d’un récepteur qui peut être dirigé contre différents antigènes de surface des cellules tumorales, puis expansées in vitro avant d’être perfusées au patient. Dans l’organisme, l’expansion des cellules CAR T se poursuit, ce dont dépend en grande partie la réponse au traitement. Il s’agit donc de reprogrammer les propres cellules T du patient de manière à ce qu’elles puissent reconnaître les cellules tumorales et les détruire ensuite efficacement.
Le récepteur chimérique des cellules T, l’élément clé du génie génétique de la cellule CAR T, est un produit artificiel composé de trois parties. La partie superficielle agit comme un anticorps et transmet la liaison à une protéine de surface spécifique. Il conditionne donc la spécificité de la cellule T. Il existe également un domaine de régulation qui joue un rôle important dans l’activité et la survie de la cellule, ainsi que le complexe lymphocyte T-récepteur qui déclenche la destruction de la cellule cible. Le traitement par les cellules CAR T repose sur la présence d’antigènes de surface vulnérables tels que le CD19 dans les lymphomes agressifs ou le BCMA (B-Cell Maturation Antigen) dans le myélome multiple.
Déroulement du traitement avec les cellules CAR T
La production de cellules CAR T en tant que médicaments vivants et individuels est extrêmement complexe et nécessite une bonne collaboration entre les hôpitaux et l’industrie pharmaceutique. Après le prélèvement des lymphocytes, généralement effectué en ambulatoire, ceux-ci sont reprogrammés en laboratoire. Dans ce cas, le récepteur des cellules T est introduit dans le génome au moyen d’un vecteur viral et les cellules sont multipliées in vitro. Cette étape prend environ trois semaines. Avant le retour des cellules, le patient subit une chimiothérapie préparatoire visant à détruire les lymphocytes afin d’assurer la propagation la plus efficace possible des CAR T cells qui sont ensuite perfusées. Ceux-ci atteignent les ganglions lymphatiques le premier jour après la perfusion et commencent à se diviser le jour 7. C’est la raison pour laquelle on peut s’attendre à des effets et à des effets secondaires à partir du 7ème jour . Une hospitalisation de deux à trois semaines est généralement nécessaire pour la chimiothérapie préparatoire, la perfusion de CAR T cells et le suivi. Aux États-Unis, ces étapes sont déjà réalisées en ambulatoire, ce qui pourrait également être une possibilité en Suisse à l’avenir. L’activité des cellules CAR T peut être mesurée dans le sang. Ceci est important pour éviter les diagnostics par imagerie prématurés.
L’expérience de ces dernières années montre que plusieurs aphérèses peuvent parfois être nécessaires pour obtenir des lymphocytes. Cela s’explique par la complexité du processus de production, qui peut notamment échouer à sélectionner les cellules T. Pour que le patient puisse recevoir le produit, certaines caractéristiques de qualité doivent être garanties, par exemple une certaine viabilité des cellules. Les valeurs de cut-off en vigueur font l’objet d’études actuelles et influencent d’une part les chances de succès et la sécurité, mais d’autre part aussi l’accessibilité du traitement.
Différents récepteurs chimériques de cellules T et leur introduction
Actuellement, trois sociétés, Novartis, Gilead et Celgene, proposent des cellules CAR T. Les cellules CAR T sont utilisées dans le traitement du cancer du sein. Les différents produits se distinguent par leur domaine de régulation, ainsi que par le mode de transfert des gènes. La fonction, la différenciation, le métabolisme et la durée de survie des cellules CAR T varient en fonction du domaine co-stimulateur, c’est-à-dire régulateur, du récepteur des cellules T [1]. La tolérance et les effets secondaires semblent également dépendre fortement du domaine de co-stimulation. Selon la société, l’aphérèse doit être envoyée congelée ou chaude. De même, , les volumes cibles de l’aphérèse et le nombre de cellules vitales à perfuser diffèrent. Cette diversité de produits a pour conséquence que différents processus doivent être mis en place dans l’hôpital, ce qui contribue à la complexité de la thérapie.
Actuellement, deux produits, tous deux dirigés contre l’antigène de surface CD19, sont autorisés en Suisse pour une utilisation en dehors des études. Les indications sont le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), le lymphome médiastinal primaire à cellules B, ainsi que la LAL à cellules B, tous en phase de récidive ou réfractaire [2]. Pour le DLBCL, on estime que 80 à 90 patients en Suisse se qualifieront pour un traitement avec des cellules CAR T en 2020. Pour la LAL, le nombre de patients devrait être nettement inférieur, de l’ordre de 5. Des études sur l’utilisation en dehors de ces maladies, chez d’autres groupes de patients et dans différentes combinaisons, par exemple avec le pembrolizumab, sont en cours. Elles comprennent notamment une utilisation dans la leucémie myéloïde aiguë, le myélome multiple et également les tumeurs solides. Par exemple, l’antigène de maturation des cellules B BCMA, qui est exprimé sur les cellules de myélome, semble être une cible prometteuse pour de nouvelles thérapies.
Le traitement par cellules CAR T est coûteux et les coûts, qui s’élèvent à environ 275 000 dollars aux États-Unis, sont secrets en Suisse. Cela soulève plusieurs questions lors de l’introduction des produits sur le marché. Alors que certains pays, comme l’Autriche, misent sur des directives claires pour assurer une distribution équitable, l’accès en Suisse est jusqu’à présent peu réglementé et varie selon les centres et les caisses d’assurance maladie.
Efficacité et effets secondaires des CAR T cells
Les études d’enregistrement menées sur des patients prétraités atteints de lymphomes agressifs ont montré des taux de rémission de 50 à 80%. Ces données sur l’efficacité correspondent aux observations faites jusqu’à présent sur le terrain. Les premières expériences cliniques indiquent que l’efficacité semble être plus élevée lorsque la charge tumorale est faible, ce qui plaiderait en faveur d’une utilisation plus précoce des CAR T cells au cours de la maladie. Jusqu’à 33% des patients inclus sont décédés pendant la production des CAR T cells, qui a souvent été retardée par des erreurs de production. Dans le cas du DLBCL, il a été démontré que la réponse au troisième mois après la perfusion avait une valeur pronostique. Les patients qui répondaient au traitement à ce moment-là avaient une forte probabilité que l’effet se maintienne. Une analyse de sous-groupe a montré que le traitement était aussi efficace chez les patients âgés de plus de 65 ans que chez les patients plus jeunes, et que la survie sans progression était même plus longue.
Les effets secondaires connus du traitement avec des cellules CAR T sont le syndrome de libération de cytokines (CRS), le syndrome d’encéphalopathie liée aux cellules CAR T (CRES), la neurotoxicité, les lymphomes et les cytopénies. Le SRC survient généralement 5 à 14 jours après la perfusion et peut être léger à fulminant. Le traitement est d’abord symptomatique avec une baisse de la fièvre et une hydratation. Dans les cas graves, on utilise le tocilizumab et éventuellement des stéroïdes. Dans certains cas, des vasopresseurs et une ventilation sont également nécessaires.
Malgré des inquiétudes légitimes, il a été démontré que ces thérapies ne compromettent pas l’efficacité des CAR T cells. Le CRES, dont le mécanisme n’est pas encore clair, entraîne des troubles cognitifs, des convulsions, un œdème papillaire et cérébral. Cet effet secondaire spécifique de la thérapie CAR T-cell peut soit survenir en même temps que le SRC, soit le suivre et durer de quelques heures à quelques semaines. Le CRES est réversible dans la plupart des cas et est également traité avec des corticostéroïdes. Les cellules CAR-T sont détectables dans le sang jusqu’à cinq ans. Il existe donc un risque de multiplication incontrôlée, raison pour laquelle tous les patients doivent être déclarés et enregistrés dans le registre EBMT.
Un regard sur l’avenir
La question se pose de savoir s’il est possible d’utiliser des lymphocytes étrangers à l’organisme pour produire des CAR T cells. Cela permettrait à un plus grand nombre de patients d’avoir accès au traitement, faciliterait la répétition du traitement et accélérerait le processus de fabrication. En outre, il serait possible de s’assurer que les cellules utilisées sont des lymphocytes sains. La production de ces cellules CAR T allogéniques est toutefois extrêmement complexe, car il faut éviter une maladie du greffon contre l’hôte, ce qui nécessite notamment l’élimination du récepteur des cellules T propres à la cellule.
Une autre option pour l’avenir est la production de cellules T CAR duales, c’est-à-dire des cellules T avec plusieurs spécificités. De telles cellules pourraient jouer un rôle important en cas de résistance. Outre les différentes possibilités de fabrication, la localisation de la production sera également un sujet de préoccupation à l’avenir. La proximité géographique permettrait de réduire les délais de production et de simplifier la logistique de fabrication. La question des coûts reste ouverte, pour laquelle une solution uniforme et transparente est souhaitable. Il n’y a pas non plus de comparaison directe entre les différents produits.
Source : Forum pour la formation médicale continue (FOMF), Refresher, Immunonkologika und gezielte Therapien – Présentation sur le thème CAR T-cells Update, Livestream 20.06.2020, PD Dr. med. U. Novak, médecin-chef en oncologie médicale à l’Hôpital de l’Île à Berne.
Littérature :
- van der Stegen SJ, Hamieh M, Sadelain M : The pharmacology of second-generation chimeric antigen receptors. Nat Rev Drug Discov. 2015;14(7) : 499-509.
- swissmedic Institut suisse des produits thérapeutiques [Available from : www.swissmedic.ch/swissmedic/de/home/humanarzneimittel/authorisations/new-medicines
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2020 ; 8(4) : 34-35 (publié le 21.9.20, ahead of print)
