L’amyotrophie spinale de type 1 (SMA1) est une maladie neurologique congénitale caractérisée par une faiblesse musculaire sévère et une atrophie musculaire (amyotrophie). En l’absence de traitement, les enfants atteints atteignent à peine l’âge de trois ans. Cependant, depuis quelques années, des traitements sont disponibles et suscitent de grands espoirs. L’étude européenne de phase 3 “STR1VE-EU” [1], qui a évalué l’efficacité et l’innocuité du médicament onasemnogen-abeparvovec, a démontré une fois de plus qu’il s’agissait d’une bonne solution.
L’amyotrophie spinale de type 1 (SMA1) est généralement symptomatique dès la période néonatale. En l’absence de traitement, les nourrissons ne parviennent généralement pas à franchir les étapes clés de leur développement, telles que le contrôle de la tête, la position assise libre ou le fait de ramper et de marcher. En raison de la faiblesse des muscles de la déglutition, une alimentation entièrement orale est généralement impossible, de sorte qu’une alimentation par sonde est également nécessaire. En l’absence de traitement, la plupart des enfants meurent dans les deux premières années de leur vie en raison d’une défaillance des muscles respiratoires ou d’une infection des voies respiratoires. La SMA de type 1 est due à une mutation génétique autosomique récessive (mutation “loss of function”) qui entraîne une perte de fonction des voies nerveuses (2e motoneurone) menant aux muscles dans la moelle épinière, de sorte que les cellules musculaires ne reçoivent pas de signaux nerveux. Le gène SMN-1, situé sur le chromosome 5, code pour la protéine SMN, nécessaire à la survie et au fonctionnement des motoneurones.
L’étude multicentrique de phase 3 en libre accès “STR1VE-EU” [1] a évalué le traitement de substitution génique avec le médicament onasemnogen-abeparvovec (Zolgensma®), autorisé en Allemagne depuis 2020. La préparation est administrée en une seule fois par perfusion intraveineuse. Des virus modifiés sur le plan moléculaire introduisent le gène SMN humain fonctionnel dans les noyaux cellulaires (thérapie génique basée sur un vecteur), ce qui permet ensuite de produire la protéine SMN correcte. L’étude STR1VE-EU a évalué l’efficacité et la sécurité ; les critères d’inclusion étaient plus larges que ceux de l’étude STR1VE-US (les nourrissons plus gravement atteints étaient ainsi admis). Neuf centres (hôpitaux et cliniques universitaires) en Italie, au Royaume-Uni, en Belgique et en France ont participé. D’août 2018 à septembre 2020, 41 enfants de moins de six mois (180 jours) atteints de SMA de type 1 ont été dépistés et 33/34 ont terminé l’étude. L’âge médian à la perfusion était de 4,1 mois (IQR 3,0 à 5,2). Pendant la période de suivi ambulatoire, un examen hebdomadaire a été effectué pendant quatre semaines (en commençant le septième jour après la perfusion), suivi de contrôles une fois par mois jusqu’à la fin de l’étude. L’issue primaire était la capacité des enfants à s’asseoir librement pendant au moins dix secondes avant l’âge de 18 mois (selon la définition de l’OMS / “Multicentre Growth Reference Study”). L’efficacité du traitement a été comparée à l’évolution naturelle de la maladie dans la cohorte PNCR (“Pediatric Neuromuscular Clinical Research”).
14/32 enfants (44%) ont atteint le critère d’évaluation primaire avant le dernier examen de contrôle – contre 0/23 enfants non traités de la cohorte PNCR (p<0,0001). Un enfant était décédé d’une hypoxie dans le cadre d’une infection respiratoire indépendante de l’étude. 31/32 des enfants traités (97%) ont survécu sans ventilation assistée pendant 14 mois, contre 6/23 enfants PNCR (26% ; p<0,0001). 32/33 enfants ont eu au moins un événement indésirable et 6/33 (18%) ont eu des événements indésirables considérés comme graves et liés au médicament à l’étude. Les effets secondaires les plus fréquents ont été la fièvre (67%), les infections des voies respiratoires supérieures (33%) et l’augmentation des enzymes hépatiques (27%).
“Par rapport à l’étude américaine, qui avait exclu les enfants avec une ventilation initiale ou une alimentation par sonde, l’étude européenne avait également inclus des nourrissons avec une SMA de type 1 parfois très sévèrement symptomatique”, explique le professeur Christine Klein, past-présidente de la DGN. “Le médicament a néanmoins montré une bonne efficacité globale, les étapes de développement ont été atteintes par la plupart des enfants. Au cours de l’étude, près de 90% n’ont pas eu besoin d’alimentation par sonde et plus de 90% sont restés sans ventilation assistée”. Le profil risque/bénéfice peut également être qualifié de favorable, les effets secondaires ont été bien gérés et aucun problème de sécurité n’a nécessité l’arrêt de l’étude. D’autres études doivent maintenant surveiller l’effet à long terme et la sécurité à long terme.
Source : Société allemande de neurologie
Littérature
[1] Mercuri E, Muntoni F, Baranello G et al. Onasemnogene abeparvovec gene therapy for symptomatic infantile-onset spinal muscular atrophy type 1 (STR1VE-EU) : an open-label, single-arm, multicentre, phase 3 trial. Lancet Neurol 2021 Oct;20 (10) : 832-841 doi : 10.1016/S1474-4422(21)00251-9.
