Une fonction mitochondriale perturbée comme déclencheur de l’hyperrégulation de l’ISG ?

La dermatomyosite est une maladie auto-immune qui fait partie des collagénoses et
se caractérise par des symptômes musculaires ainsi que par des flores cutanées caractéristiques. Certains éléments indiquent qu’il s’agit d’une maladie dirigée par l’interféron de type I. Il s’agit d’une maladie qui se caractérise par un taux de mortalité élevé. Dans une étude présentée à l’occasion du congrès annuel de l’ADF de cette année, une équipe de recherche a analysé des voies moléculaires et mis en évidence des signatures pathogéniques en utilisant des méthodes multi-omiques.

Si l’interféron est produit en trop grande quantité, le système immunitaire suractivé s’attaque aux cellules saines. Les interféronopathies de type I sont un sous-type de troubles auto-inflammatoires caractérisés par une altération du métabolisme des acides nucléiques et une altération de la reconnaissance des acides nucléiques par soi-même et par les autres [1,8]. L’activation des capteurs du système immunitaire inné par leurs propres acides nucléiques est un déclencheur pertinent de l’inflammation et de l’auto-immunité cutanée dirigées par les IFN de type I [2]. Des études antérieures ont montré, par exemple, que le lupus érythémateux – également une maladie inflammatoire auto-immune du tissu conjonctif – peut être induit par des défauts du métabolisme intracellulaire des acides nucléiques [3]. Une augmentation de l’expression des gènes stimulés par l’interféron (ISGs) dans le sang périphérique est également appelée signature ISG [4].

Essai Seahorse pour l’analyse de la fonction mitochondriale

Dans l’étude de Steininger et al. a montré que les fibroblastes isolés à partir de biopsies cutanées de patients atteints de DM présentaient une signature ISG élevée en culture [1]. L’analyse Gene Set Enrichment** a également montré une diminution significative de la régulation des voies métaboliques impliquées dans la phosphorylation oxydative. En particulier, l’expression génétique des composants mitochondriaux des complexes I et IV était réduite. Cela a amené les chercheurs à émettre l’hypothèse que dans le cas de la DM, une fonction mitochondriale perturbée pourrait être un facteur déclencheur pertinent de l’hyperrégulation de l’ISG. Afin d’étudier un lien éventuel entre le dysfonctionnement mitochondrial et l’inflammation, ils ont comparé la fonction mitochondriale entre les fibroblastes de patients atteints de DM et des témoins sains à l’aide du test Seahorse^Assay£. Ils ont constaté que le taux de consommation basale d’oxygène ainsi que la production d’ATP étaient nettement réduits dans les cellules des patients. Ceci était cohérent avec les fibroblastes marqués par MitoTracker Green ou MitoSOX par cytométrie de flux (“Fluorescence-activated cell sorting”, FACS), qui ont montré une régulation élevée significative des espèces réactives de l’oxygène dans les fibroblastes DM par rapport aux contrôles sains, signe de stress mitochondrial [1,5].

** Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) évalue si un ensemble prédéfini de gènes présente des différences phénotypiques statistiquement significatives [6].
^£ Le “Seahorse Assay” permet de mesurer de manière non invasive la respiration mitochondriale et la glycolyse, ce qui permet par exemple de tirer des conclusions sur les voies métaboliques préférées des lignées cellulaires, les interactions protéine-protéine ou les effets des inhibiteurs métaboliques [7].

Abondance de l’ADNmt dans le cytosol des fibroblastes DM

Afin de vérifier si l’ADN mitochondrial endogène (ADNmt) pourrait être un facteur déclenchant de l’induction de l’ISG dans la DM, les chercheurs ont analysé la teneur en ADNmt dans le cytosol des fibroblastes de patients et de témoins [1]. Il est intéressant de noter que la RT-PCR de plusieurs gènes mitochondriaux a révélé une augmentation significative de l’abondance de l’ADNmt dans les fractions cytosoliques des fibroblastes DM par rapport aux témoins sains. Pour prouver que la présence accrue d’ADNmt cytosolique peut être à l’origine de l’inflammation dans la DM, les chercheurs ont réalisé une déplétion d’ADNmt avec de la 2′,3′-didésoxycytidine (ddC) pendant 9 jours. Cela a entraîné une régulation négative significative des ISG dans les fibroblastes DM, tout en préservant la réponse normale des ISG à G3-YSD (ADN) ou pily I:C (ARN), utilisés comme mimétisme viral. Ces données indiquent que l’ADNmt est un facteur déclencheur de l’hyperrégulation de l’ISG dans les fibroblastes DM.

Normalisation de la signature IFN en cas de restriction STING

Une régulation négative du stimulateur des gènes de l’interféron (STING), médiée par le si-RNA, a considérablement réduit l’expression de l’ISG dans les fibroblastes des patients. Compte tenu du rôle essentiel de STING dans la voie de reconnaissance de l’ADN cytosolique, ces données établissent un lien entre les dommages mitochondriaux et la libération de l’ADNmt, ainsi que l’induction cellulaire de l’ISG dans les fibroblastes DM. Cette activation chronique de la voie de signalisation de l’IFN de type I peut renforcer et entretenir l’auto-immunité. La normalisation de la signature IFN en cas de restriction de STING suggère une nouvelle stratégie d’intervention thérapeutique pour la DM, dans les cas qui ne répondent pas au traitement conventionnel, conclut l’un des auteurs de l’étude [1].

Congrès : ADF Annual Meeting

Littérature :

1. Steininger J, et al.: Impact of mitochondrial stress in the pathogenesis of dermatomyositis, P161. 50^th Annual Meeting of the Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung (ADF). Exp Dermatol 2024 Mar; 33(3): e14994.
2. «Schlüssel zur fälschlichen Aktivierung des Immunsystems», www.medfak.uni-bonn.de/de/fakultaet/nachrichten/schluessel-zur-faelschlichen-aktivierung-des-immunsystems, (dernière consultation 03.06.2024)
3. Günther C: Forschung in der Praxis: Störung des intrazellulären Nukleinsäuremetabolismus fördert die Entwicklung des Lupus erythematodes. JDDG 2021; 19(2): 209–214.
4. Junt T, Barchet W: Translating nucleic acid-sensing pathways into therapies. Nat Rev Immunol 2015; 15(9): 529–544.
5. Neikirk K, et al.: MitoTracker: A useful tool in need of better alternatives. Eur J Cell Biol 2023 Dec; 102(4): 151371.
6. Subramanian AP, et al.: Gene set enrichment analysis: a knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102(43): 15545–15550.
7. «Good Method to Study Mitochondrial Respiration», www.labcompare.com/2687-Product-Reviews/
   610561-Good-method-to-study-mitochondrial-respiration, (dernière consultation 03.06.2024) .
8. Hauck F: DOI: https://doi.org/10.47184/ti.2021.03.04

DERMATOLOGIE PRAXIS 2024; 34(3): 42 (publié le 17.6.24, ahead of print)