Une grande variété de sujets lors des sessions "What's New

Lors des 5èmes journées de formation continue en dermatologie au Kongresshaus de Zurich, les sessions dites “What’s New” ont eu lieu le vendredi après-midi, au cours desquelles les résultats actuels de la recherche, les approches thérapeutiques et diagnostiques ont été discutés. Il a notamment été question de la dermatite atopique, du psoriasis et du mélanome. Les aspects pédiatriques de la dermatologie ont également fait partie de la série de conférences.

Le PD Dr Alexander Navarini, de l’Hôpital universitaire de Zurich, a présenté quelques exemples passionnants de la recherche actuelle :

l’ivermectine dans la rosacée [1] : Cette étude randomisée en aveugle de phase III a montré que l’ivermectine topique à 1% une fois par jour était significativement plus efficace que le métronidazole à 0,75% deux fois par jour dans la rosacée papulopustuleuse, et ce dans un délai plus court. Le critère d’évaluation principal était la réduction des lésions inflammatoires.

Crème hydratante chez les nouveau-nés [2] : 118 nouveau-nés présentant un risque élevé de dermatite atopique ont été répartis de manière aléatoire en deux groupes. Les uns étaient enduits de crème hydratante tous les jours, les autres non. Dans le premier groupe, 32% de nouveau-nés en moins ont effectivement développé une dermatite atopique que dans le bras témoin. Le traitement n’a eu aucun effet sur le développement d’une sensibilisation allergique à l’albumine (mesurée par les IgE spécifiques). Cependant, elle était significativement plus fréquente chez les enfants souffrant de dermatite/eczéma atopique.

Dupilumab dans la dermatite atopique [3] : Le dupilumab inhibe l’IL-4 et l’IL-13. Son efficacité a déjà été démontrée dans l’asthme. Il apparaît désormais que le dupilumab permet de réduire l’indice EASI (Eczema Area and Severity Index) de la même manière que le PASI dans les études sur le psoriasis : 85% des patients atteints de dermatite atopique modérée à sévère ont obtenu un EASI50 (vs. 35% sous placebo, p<0,001).

combinaison de nivolumab et d’ipilimumab [4] : Dans les mélanomes métastatiques non traités, le nivolumab seul ou en association avec l’ipilimumab est significativement plus efficace que l’ipilimumab seul. Les valeurs de la survie sans progression médiane étaient de 6,9 mois, 11,5 mois et 2,9 mois dans l’ordre de traitement ci-dessus.

Du nouveau sur le psoriasis

Le professeur Lars French, de l’Hôpital universitaire de Zurich, s’est exprimé sur le thème du psoriasis. Quels sont les nouveaux développements dans ce domaine ?

l’aprémilast [5] : L’aprémilast est une petite molécule administrée par voie orale qui inhibe la phosphodiestérase-4. L’étude de phase III appelée ESTEEM 1 a maintenant évalué la molécule dans le psoriasis en plaques modéré à sévère. Dans le groupe apremilast, un nombre significativement plus élevé de patients (33,1%) ont obtenu un PASI75 après 16 semaines que sous placebo (5,3%). La courbe de réponse PASI75 du groupe crossover qui est passé du placebo à l’aprémilast après 16 semaines s’est alignée sur celle du groupe aprémilast initial jusqu’à la semaine 32. De plus, la qualité de vie (DLQI) s’est améliorée de manière significative sous la substance testée, de même que le prurit et le psoriasis des ongles/du cuir chevelu. Parmi les effets secondaires les plus fréquents, on peut citer la diarrhée, les nausées et les maux de tête. “Au total, plus de 4000 patients ont été suivis dans le cadre d’études de phase II et III sur l’aprémilast. Son efficacité dans le psoriasis et l’arthrite psoriasique peut désormais être considérée comme prouvée, avec un profil de sécurité convaincant. Une surveillance n’est pas nécessaire. L’autorisation de mise sur le marché auprès de Swissmedic est en cours. Il sera probablement indiqué chez les patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère qui n’ont pas répondu à au moins un traitement systémique ou qui ne tolèrent pas ou ne sont pas autorisés à recevoir un tel traitement”, a déclaré le professeur French.

le sécukinumab [6] : L’IL-17 est une cytokine clé dans le psoriasis. Le sécukinumab est un anticorps monoclonal humain qui se lie à l’IL-17A et la bloque. Deux études de phase III appelées FIXTURE et ERASURE ont montré que le sécukinumab sous-cutané était significativement plus efficace que le placebo et que l’étanercept, à la fois à la dose de 300 mg et de 150 mg. Une réponse PASI75 a été obtenue dans ERASURE à 81,6% (300 mg), 71,6% (150 mg) et 4,5% (placebo) à la semaine 12 du traitement. Dans FIXTURE, ces chiffres étaient de 77,1% (300 mg), 67,0% (150 mg), 44,0% (étanercept) et 4,9% (placebo). La réponse a été nettement plus rapide dans le groupe sécukinumab que dans le bras étanercept. Bien que les infections aient été plus fréquentes que sous placebo, leur taux était comparable à celui observé sous entanercept. Le sécukinumab est autorisé en Suisse sous le nom de ^Cosentyx®. Il est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère qui n’ont pas répondu à un traitement systémique, y compris la ciclosporine, le méthotrexate, l’acitrétine ou la PUVA/UVB, chez qui ces traitements sont contre-indiqués ou qui ne tolèrent pas ces traitements. Si aucun résultat thérapeutique n’est obtenu après douze semaines, le traitement doit être interrompu. La dose est de 300 mg aux semaines 0, 1, 2 ,3 4 puis toutes les quatre semaines.

Analyse génétique moléculaire du mélanome

Selon le PD Dr Katrin Kerl, de l’Hôpital universitaire de Zurich, le spectre des tumeurs mélanocytaires est large. On peut citer

Mélanome en actinique/non actinique
peau abîmée
Mélanome acral
Mélanome des muqueuses
Mélanome de l’enfant
Mélanomes spitzoïdes

Les proliférations mélanocytaires spitzoïdes comprennent le nævus spitzoïde atypique, la tumeur spitzoïde atypique (potentiel de malignité intermédiaire, pas de métastases à distance) et, précisément, le mélanome spitzoïde (malignité complète, métastases à distance). Actuellement, il n’existe pas de critères histopathologiques ou de marqueurs moléculaires fiables permettant de distinguer les néoplasies malignes limites des néoplasies malignes certaines.

Pour l’examen de génétique moléculaire dans le diagnostic du mélanome, on fait appel à l’hybridation in situ en fluorescence (FISH), qui présente une spécificité de 96% et une sensibilité de 87% pour les mélanomes conventionnels. Toutefois, pour les tumeurs atypiques de Spitz, la sensibilité est de 40 à 70%. Un FISH positif ne signifie pas nécessairement un mélanome. L’ajout d’une sonde pour le chromosome 9p21 a permis d’améliorer la détection des mélanomes spitzoïdes. En effet, la délétion homozygote 9p21 est corrélée à une évolution agressive dans les tumeurs atypiques de Spitz.

Entre-temps, les mutations du gène promoteur TERT ont été découvertes. TERT contrôle l’activité de la télomérase. Leur activation entraîne l’immortalité réplicative des cellules. Les mutations du promoteur TERT sont très fréquentes dans diverses néoplasies, y compris le mélanome. Dans ce cas, elles font partie, avec BRAF et NRAS, des mutations les plus répandues et sont associées à un mauvais résultat [7]. C’est pourquoi les chercheurs ont voulu savoir s’ils avaient également une signification pronostique dans les néoplasies spitzoïdes [8]. Ils ont étudié les tumeurs spitzoïdes atypiques ou les mélanomes spitzoïdes de 56 patients au total. Aucune des personnes dont l’évolution a été favorable ne présentait une telle mutation, alors que quatre patients atteints de métastases hématogènes et dont l’issue a été fatale présentaient tous une mutation du promoteur TERT. Les auteurs concluent que la présence d’une telle variante génétique indique un groupe à haut risque au sein des patients atteints de tumeurs spitzoïdes. Il s’agit donc d’un marqueur de routine potentiel de mauvais pronostic non seulement pour les mélanomes, mais aussi pour les tumeurs spitzoïdes.

Dermatologie pédiatrique

Dermatite atopique infantile : “Peut-on prédire quels enfants développeront plus tard un eczéma sur la base de la fonction de la barrière cutanée dans la petite enfance ?”, a demandé en guise d’introduction le Dr Martin Theiler, de la clinique pédiatrique universitaire de Zurich. La réponse est oui : une étude irlandaise [9] portant sur 1903 nouveau-nés a démontré qu’une perte d’eau transépidermique élevée était un facteur prédictif significatif de dermatite atopique à l’âge d’un an, à la fois deux jours après la naissance et deux mois plus tard. Aux deux dates, cet effet était indépendant de l’atopie parentale éventuelle ou du statut mutationnel de la filaggrine. Les enfants présentant une perte d’eau élevée avaient parfois un risque jusqu’à trois fois plus élevé de développer une dermatite atopique. Si l’on ajoute à cela le fait, déjà mentionné dans la présentation précédente, que les émollients offrent une protection chez les nouveau-nés (réduction du risque de 30 à 50 %) [2,10], ces résultats mettent en évidence la pertinence de la barrière cutanée épidermique dans la prévention de la maladie.

Mélanome de l’enfant : “En ce qui concerne la présentation clinique du mélanome chez l’enfant, voici ce qu’il faut dire : 60% de tous les mélanomes de la première décennie sont manqués selon les règles classiques de l’ABCDE”, a averti le Dr Theiler. (Tab.1). En principe, le mélanome est rare dans cette population, mais il représente la tumeur maligne de la peau la plus fréquente chez l’enfant et se développe généralement de novo, sans facteurs de risque identifiables. Au cours de la petite enfance, toutes les ethnies sont touchées à peu près à la même fréquence, puis, avec l’âge, les enfants d’origine caucasienne sont beaucoup plus nombreux. Les prévisions sont controversées.

Tinea capitis chez l’enfant : la British Association of Dermatologists a publié en 2014 de nouvelles lignes directrices pour la prise en charge de la tinea capitis [11]. En cas de trichophyton tonsurans/violaceum/soudanense, la prise de terbinafine (^Lamisil®, ^Myconormin®, ^Terbifil®, ^Terbinafin®, ^Tineafin® et ^Terbinax®) est recommandée. Le comprimé peut être broyé. L’expérience contrôlée chez les enfants de moins de 20 kg (normalement <5 ans) étant encore limitée, l’utilisation ne devrait être envisagée qu’en l’absence d’alternative thérapeutique et si les bénéfices dépassent les risques présumés. La dose est ici de 62,5 mg/jour. Chez les enfants de 20 à 40 kg, elle est de 125 mg/j et chez les adolescents de plus de 40 kg et les adultes, elle est de 250 mg/j. Pour Microsporum canis/audouinii, on utilise notamment l’itraconazole sous forme de suspension à prendre à jeun (5 mg/kg PC par jour en dose unique). La sécurité au cours de la première année de vie a été démontrée dans une étude [12]. Le traitement se poursuit jusqu’à ce que la détection culturelle de l’agent pathogène soit négative.

Camouflage : “Le camouflage peut également être une option valable pour les enfants”, explique le Dr Theiler. C’est ce qu’a montré une étude [13] portant sur 38 enfants âgés de 5 à 18 ans et présentant des problèmes de peau visibles. Résultat : le Children’s Dermatology Life Quality Index (CDLQI) a pu être réduit de manière significative avec le camouflage, passant de 5,1 initialement à 2,1 (après six mois).

Source : 5e Journées zurichoises de formation continue en dermatologie, 24-26 juin 2015, Zurich

Littérature :

Taieb A, et al : Supériorité de la crème ivermectine 1% sur la crème métronidazole 0-75% dans le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée : un essai randomisé, en aveugle de l’investigateur. Br J Dermatol 2015 Apr ; 172(4) : 1103-1110.
Horimukai K, et al : L’application d’un hydratant aux nouveau-nés prévient le développement de la dermatite atopique. J Allergy Clin Immunol 2014 Oct ; 134(4) : 824-830.e6.
Beck LA, et al. : Traitement par dupilumab chez les adultes atteints d’une dermatite atopique modérée à sévère. N Engl J Med 2014 Jul 10 ; 371(2) : 130-139.
Larkin J, et al : Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 2015 May 31 [Epub ahead of print].
Papp K, et al : Apremilast, un inhibiteur oral de la phosphodiestérase 4 (PDE4), chez les patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère : résultats d’un essai contrôlé randomisé de phase III (Efficacy and Safety Trial Evaluating the Effects of Apremilast in Psoriasis [ESTEEM] 1). J Am Acad Dermatol 2015 Jul ; 73(1) : 37-49.
Langley RG, et al : Secukinumab in plaque psoriasis – results of two phase 3 trials. N Engl J Med 2014 Jul 24 ; 371(4) : 326-338.
Griewank KG, et al : Le statut de la mutation du promoteur TERT comme facteur pronostique indépendant dans le mélanome cutané. J Natl Cancer Inst 2014 Sep 13 ; 106(9). pii : dju246.
Lee S, et al : Les mutations du promoteur TERT sont prédictives d’un comportement clinique agressif chez les patients atteints de néoplasmes mélanocytaires spitzoïdes. Sci Rep 2015 Jun 10 ; 5 : 11200.
Kelleher M, et al : Skin barrier dysfunction measured by transepidermal water loss at 2 days and 2 months predicates and predicts dermatitis at 1 year. J Allergy Clin Immunol. 2015 avr ; 135(4) : 930-935.e1.
Simpson E, et al : L’amélioration de la barrière cutanée par les émollients dès la naissance offre une prévention efficace de la dermatite atopique. J Allergy Clin Immunol 2014 Oct ; 134(4) : 818-823.
Fuller LC, et al : British Association of Dermatologists’ guidelines for the management of tinea capitis 2014. Br J Dermatol 2014 Sep ; 171(3) : 454-463.
Binder B, et al : Tinea capitis in early infancy treated with itraconazole : a pilot study. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009 Oct ; 23(10) : 1161-1163.
Ramien ML, et al : Quality of life in pediatric patients before and after cosmetic camouflage of visible skin conditions. J Am Acad Dermatol 2014 Nov ; 71(5) : 935-940.