Une nouvelle trithérapie améliore la survie sans progression

Les inhibiteurs de protéines kinases et l’ipilimumab/nivolumab combinés ont tous deux une meilleure efficacité que leurs monothérapies respectives chez les patients atteints de mélanome non résécable. Cette situation est connue depuis un certain temps déjà. Une nouvelle approche intéressante est la trithérapie associant l’inhibition de BRAF/MEK et un inhibiteur de point de contrôle, comme le montrent les données récemment publiées de l’étude IMspire150.

L’ajout de l’atezolizumab, un inhibiteur de PDL1, au traitement combiné vémurafénib/cobimétinib pendant la phase initiale du traitement a permis d’améliorer les résultats chez les patients atteints de mélanome avancé nouvellement diagnostiqué et muté BRAF V600E/K par rapport à un placebo. Lucie Heinzerling de l’hôpital universitaire d’Erlangen (Allemagne) a fait un exposé sur ce sujet et sur d’autres connaissances actuelles dans ce domaine dans le cadre de la session de dermato-oncologie du refresher des 3 pays “Immunonkologika und gezielte Therapien” à Hofheim (Allemagne) [1].

Étude IMspire150 : des résultats prometteurs

IMspire150 [2] est une étude internationale portant sur 514 patients atteints de mélanome, randomisés selon un rapport 1:1 dans le bras de traitement par trithérapie ou dans le bras de contrôle BRAF/MEK. Les sujets ont reçu 960 mg de vémurafénib deux fois par jour et 60 mg de cobimétinib par jour les jours 1 à 21 d’un cycle de traitement de quatre semaines. Dans la condition d’étude, l’atezolizumab 840 mg a été administré aux jours 1 et 15, tandis que dans le bras contrôle, les participants à l’étude ont reçu un placebo à la place. Tous les sujets avaient un mélanome non résécable avec une mutation BRAF V600, 94% des patients avaient des métastases. L’âge moyen des participants à l’étude était de 54 ans.

La triple combinaison s’est avérée supérieure en termes de survie sans progression (PFS) et a entraîné une réponse plus durable, comme le montrent les premiers résultats de l’étude de phase III, présentés dans le cadre de la réunion ^ASCO* 2020 [3] et publiés dans le Lancet [2]. Une PFS significativement plus élevée a été obtenue dans le conditionnel atezolizumab , avec une moyenne de 15,1 mois , contre 10,6 mois dans le conditionnel placebo. A 12 mois, la PFS était de 54% contre 45% dans la condition contrôle, et à 18 mois, de 43,5% contre 31,6%. En résumé, cette analyse intermédiaire montre que le bras de traitement par atezolizumab s’est révélé supérieur à la condition contrôle.

^* ASCO=Association américaine pour la recherche sur le cancer

Combiner les avantages de l’inhibition de BRAF/MEK et des inhibiteurs de points de contrôle

L’inhibition de BRAF/MEK (aperçu 1) entraîne un taux de réponse élevé à court terme et les inhibiteurs de point de contrôle (aperçu 2) ont une réponse légèrement plus faible, mais ils sont plus durables. La combinaison de ces classes de médicaments permet de compenser leurs limitations respectives, ce qui se traduit par des taux de réponse plus élevés et plus durables. Dans l’étude CheckMate 067 [4], le taux de survie global à 5 ans chez les patients atteints de mélanome métastatique était de 52% avec l’association nivolumab plus ipilimumab, de 44% avec le nivolumab seul et de 26% avec l’ipilimumab seul. Dans la cohorte nivolumab/ipilimumab, 36% des patients étaient exempts de progression après 5 ans. Il s’agit de données à long terme impressionnantes qui montrent que l’autorisation de mise sur le marché des inhibiteurs de points de contrôle a amélioré durablement les possibilités de traitement du mélanome. En Suisse, les inhibiteurs de checkpoints suivants sont autorisés pour le traitement du mélanome [5,6]: le principe actif ipiliumumab (^Yervoy®), appartenant à CTLA-4, ainsi que les inhibiteurs PD1 nivolumab (^Opdivo®) et pembrolizumab (^Keytruda®). En ce qui concerne les thérapies ciblées, un nouveau traitement combiné inhibiteur de BRAF/MEK a été approuvé en Suisse fin 2019 pour les patients adultes atteints de mélanome non résécable ou métastatique avec une mutation BRAFV600 : Encorafenib (^BRAFTOVI®)/Binimetinib (^MEKTOVI®) [5,6]. L’autorisation de mise sur le marché est basée sur l’étude Columbus, dans laquelle le critère d’évaluation principal de la survie sans progression ainsi que plusieurs critères d’évaluation secondaires ont été atteints [7]. Il s’agissait d’une étude de phase III ouverte et contrôlée activement portant sur 577 patients atteints de mélanome malin localement avancé, non résécable ou métastatique, avec mutation BRAFV600 (sous-type V600 E ou K) [7]. Avec une PFS médiane de 14,9 mois sous la thérapie combinée ciblée, Encorafenib plus binimetinib était significativement supérieur à la monothérapie par vemurafenib (7,3 mois) et Encorafenib (9,6 mois), respectivement. Outre l’encorafénib/binimétinib, il existe également le dabrafénib/tramétinib et le vémurafénib/cobimétinib comme traitements combinés d’inhibition BRAF/MEK [1].

Il existe également de nouvelles connaissances sur le rôle du microbiome en tant que marqueur de l’efficacité du traitement. L’analyse du microbiome de selles et d’échantillons oraux de patients atteints de mélanome avant l’administration d’un traitement anti-PD1 indique qu’une plus grande diversité de la flore intestinale est associée à une meilleure réponse [11]. D’autres études sont actuellement en cours à ce sujet, a-t-elle précisé. Outre la prédiction de la réponse au traitement, la gestion des effets indésirables reste actuellement un défi majeur. Les inhibiteurs de points de contrôle induisent des effets secondaires dans tous les systèmes d’organes [8] qui sont enregistrés dans le Serio-Register (www.serio-registry.org). Les déclarations proviennent de 21 centres dans 5 pays, dont CH et D [9]. L’inhibition de BRAF/MEK comporte également des risques d’effets secondaires, les nausées, diarrhées et vomissements étant les effets indésirables les plus fréquents. Cependant, les réactions cutanées induites par les inhibiteurs de BRAF se sont avérées moins importantes dans le traitement combiné encorafénib/binimétinib que dans le traitement en monothérapie [10].

Source : FOMF 3-pays Refresher

Littérature :

Heinzerling L : Session de dermato-oncologie, 3 pays Refresher “Immunonkologika und gezielte Therapien”, Forum für Medizinische Fortbildung. Lucie Heinzerling, Hofheim (D), 19.06.2020.
Gutzmer R, et al. : Atezolizumab, vemurafenib, et cobimetinib en tant que traitement de première ligne pour le mélanome avancé non résécable BRAF V600 Mutation-Positive (IMspire150) : Primary Analysis of the Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial. Lancet 2020 ; 395(10240) : 1835-1844.
McArthur GA, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al : Evaluation of atezolizumab, cobimetinib, and vemurafenib in previously untreated patients with BRAF V600 mutation-positive advanced melanoma : Primary results from the phase 3 IMspire150 trial. 2020 Réunion annuelle virtuelle de l’AACR. Abstract CT012. Présenté le 27 avril 2020.
Larkin JMG, et al : 5-year survival outcomes of the CheckMate 067 phase III trial of nivolumab plus i-pilimumab (NIVO1IPI) combination therapy in advanced melanoma, Annals of Oncology 2019 ; 30 : Supplement 5, www.annalsofoncology.org
Swissmedic, www.swissmedic.ch
Compendium suisse des médicaments, https://compendium.ch
Dummer R, et al : Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib ou encorafenib chez les patients atteints de mélanome BRAF mutant (COLUMBUS) : un essai de phase 3 randomisé, multicentrique et en ouvert. Lancet Oncol 2018 ; 19(5) : 603-615.
Direnzo D, et al. : Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires libérés pour lutter contre le cancer. The Rheumatologist, 17 mai 2017, www.the-rheumatologist.org
Hofmann L, et al : Effets secondaires cutanés, gastro-intestinaux, hépatiques, endocriniens et rénaux du traitement anti-PD-1. Eur J Cancer 2016 ; 60 : 190-209.
Liszkay G, et al : Update on Overall Survival in COLUMBUS : A randomized phase III trial of en-corafenib (ENCO) plus binimetinib (BINI) versus vemurafenib (VEM) or ENCO in patients with BRAF V600-mutant melanoma. J Clin Oncol 2019 ; 37 (suppl) : Abstr 9512 et présentation d’affiche.
Gopalakrishnan V, et al : Gut Microbiome Modulates Response to anti-PD-1 Immunotherapy in Melanoma Patients. Science 2018 ; 359(6371) : 97-103.