Vers de nouvelles voies d'administration et de nouveaux principes thérapeutiques

Depuis l’introduction des triptans dans les années 1990, il y a eu peu d’innovations dans le développement du traitement de la migraine. Cependant, un certain nombre de substances ou de méthodes de neurostimulation prometteuses sont actuellement en phase avancée d’essais cliniques, tant pour le traitement aigu de la migraine que pour la prophylaxie.

La migraine est une maladie neurologique caractérisée par des crises récurrentes stéréotypées de maux de tête d’intensité moyenne à forte, souvent pulsatiles, une sensibilité à la lumière, au bruit et aux odeurs et des nausées. La douleur s’intensifie généralement lors d’une activité physique [1]. Dans le Global Burden of Disease Survey 2010 de l’OMS, la migraine est classée au troisième rang des maladies humaines les plus fréquentes. Il a été établi que la migraine est à l’origine de plus de 50% des “years lived with disability” causées par des maladies neurologiques.

Dans les années 1990, de nouvelles options thérapeutiques importantes pour le traitement aigu de la migraine sont apparues avec les triptans, qui ont désormais leur place dans les algorithmes thérapeutiques. Depuis lors, peu d’innovations ont été enregistrées, tant dans le domaine du traitement aigu que dans celui de la prophylaxie, malgré des efforts de recherche considérables. Heureusement, la situation semble s’améliorer, surtout en ce qui concerne la prophylaxie : Un certain nombre de substances ou de méthodes de neurostimulation prometteuses ont déjà été testées avec succès ou sont actuellement à un stade avancé d’essais cliniques. Une sélection de résultats d’études récentes sur les options thérapeutiques pharmacologiques et interventionnelles sera examinée ci-dessous, séparément pour le traitement aigu et la prophylaxie de la migraine. Les méthodes non médicamenteuses (par ex. psychologiques) ne sont pas expliquées dans cet article, mais elles ont également une grande importance.

Traitement aigu de la migraine

En cas de crise migraineuse sévère, les triptans tels que le sumatriptan 50 mg sous forme de comprimés sont généralement le moyen de choix. Cependant, les nausées et les vomissements associés à la migraine s’opposent parfois à une administration orale. Dans ces cas, on peut envisager par exemple le sumatriptan ou le zolmitriptan en spray nasal, le sumatriptan en suppositoire ou le rizatriptan ou le zolmitriptan en comprimés à fondre, voire le sumatriptan 6 mg par voie sous-cutanée en cas de crise particulièrement violente.

En 2013, la FDA a approuvé une autre option thérapeutique pour ces cas avec un système transdermique iontophorétique, mais celui-ci n’a pas encore été autorisé par Swissmedic. Dans ce système, le sumatriptan est absorbé par voie transdermique par un faible courant électrique, en contournant le tractus gastro-intestinal. L’efficacité a été clairement démontrée par rapport au placebo, mais elle semble être légèrement plus faible que celle de certains triptans oraux.

Les patients qui se présentent en urgence avec des crises de migraine sévères constituent un défi particulier, car les crises de migraine violentes répondent moins bien aux médicaments et ces patients ont généralement déjà pris des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou des triptans par voie orale. Les substances parentérales sont donc particulièrement indiquées pour ces patients. Une étude récente en double aveugle portant sur 330 patients a comparé l’administration intraveineuse de valproate (1000 mg), de métoclopramide (10 mg) et de kétorolac (30 mg), respectivement. Le valproate a obtenu de moins bons résultats que le métoclopramide et le kétorolac en ce qui concerne les paramètres d’efficacité primaire et secondaire. Étonnamment, le métoclopramide était plus efficace que le kétorolac, un analgésique non stéroïdien [2].

Une méta-analyse (cinq études randomisées contrôlées) a été consacrée à l’état des études sur le magnésium intraveineux dans le traitement des migraines aiguës [3]. Aucun effet positif du magnésium n’a été observé en ce qui concerne la réduction de la douleur et la prise de médicaments de secours, et les patients traités au magnésium se sont plaints plus souvent d’effets secondaires. Le magnésium en traitement aigu ne peut donc pas être considéré comme une option thérapeutique valable, contrairement au magnésium en prévention de la migraine.

Une série de cas sur l’utilisation des bêtabloquants sous forme de collyre dans le traitement aigu de la migraine est également intéressante. Les sept patients décrits ont répondu au moins partiellement à l’administration de gouttes ophtalmiques appropriées (généralement du timolol 0,5%). Les auteurs ont fait valoir que l’administration oculaire topique permet d’atteindre des taux plasmatiques efficaces relativement rapidement et que les bêtabloquants pourraient donc également convenir au traitement aigu. Toutefois, cette observation intéressante doit encore être validée dans le cadre d’études cliniques prospectives.

Une autre approche thérapeutique intéressante utilise la stimulation des nerfs périphériques pour traiter les migraines de manière aiguë, voire prophylactique. Différents appareils et lieux de stimulation ont été étudiés jusqu’à présent, mais dans le cadre d’études de petite taille et parfois non contrôlées. La stimulation non invasive du nerf vague (dispositif ^Gamma-Core® ) a donné un taux de patients sans douleur de 21% après deux heures dans une étude ouverte [4]. Ce taux est à peu près équivalent au taux de réponse avec le sumatript transdermique mentionné. D’autres études contrôlées par Sham sont prévues. L’un des avantages des procédures de neurostimulation non invasives serait certainement qu’elles pourraient être combinées sans problème avec un traitement médicamenteux aigu.

Prophylaxie de la migraine

Les antiépileptiques (principalement le topiramate et le valproate), les antagonistes du calcium (flunarizine), les bêtabloquants (par exemple le propranolol) et, en deuxième intention, les antidépresseurs (par exemple les tricycliques) font partie des traitements préventifs classiques de la migraine. La prise de médicaments prophylactiques permet d’espérer une réduction de la fréquence des crises d’environ 50% chez environ un patient sur deux. Les effets secondaires des substances mentionnées (notamment la prise de poids, la fatigue, les effets secondaires cognitifs, les nausées, etc.) constituent un problème majeur dans la prophylaxie de la migraine, de sorte que d’autres options sont souhaitables.

Depuis plusieurs décennies déjà, on pense que le neuropeptide “calcitonin gene-related peptide” (CGRP) joue un rôle important dans le cadre de la physiopathologie de la migraine. Ainsi, des taux élevés de CGRP ont été mis en évidence lors de crises de migraine [5], et il a été démontré que les perfusions de CGRP peuvent déclencher des crises de migraine. En outre, les antagonistes des récepteurs CGRP ont été efficaces dans le traitement et la prévention de la grippe [6,7]. Cependant, des augmentations des transaminases ont été observées, en particulier dans cette dernière étude sur le prophlaxis, ce qui constitue probablement un effet de classe qui s’applique également à d’autres antagonistes des récepteurs CGRP (appelés gepants). La poursuite du développement clinique de ces substances a donc été stoppée pour le moment.

Cependant, le principe d’action de base a maintenant été repris avec les anticorps CGRP. Il s’agit d’anticorps monoclonaux dirigés directement contre le CGRP. Des anticorps dirigés contre le récepteur CGRP sont également actuellement testés. Récemment, les résultats des premières études de phase II sur la prophylaxie de la migraine épisodique (<15 jours de céphalées par mois) avec des anticorps CGRP ont été publiés [8,9]. Les deux anticorps anti-CGRP humanisés ALD403 (administration i.v. unique de 1000 mg) et LY2951742 (sous-cutané toutes les deux semaines pendant 12 semaines) ont montré une meilleure efficacité que le placebo en termes de réduction du nombre de jours de migraine, tout en étant bien tolérés. On s’attend à ce que ces substances et d’autres entrent prochainement en phase III d’essais cliniques. Des centres suisses participeront probablement aussi à ces études. Il faut attendre de voir dans quelle mesure la forme d’administration parentérale des anticorps sera adoptée par les patients migraineux. Heureusement, les intervalles entre les applications sont assez longs (au moins deux semaines). L’avantage de ces substances pourrait être le fait que, selon les connaissances actuelles, elles n’entraînent pas de prise de poids (par exemple le valproate et la flunarizine) ni de fatigue (par exemple les bêtabloquants, la flunarizine, les tricycliques), comme c’est le cas de nombreux traitements préventifs de la migraine bien établis.

Parmi les substances déjà autorisées, il existe des preuves que le candésartan, un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, est efficace dans la prévention de la migraine. C’est ce qu’avait déjà suggéré une étude croisée antérieure plus petite, en double aveugle et contrôlée par placebo, portant sur le candésartan (16 mg par voie orale) et 60 patients [10]. Les mêmes auteurs ont maintenant testé le candésartan 16 mg dans une nouvelle étude en cross-over contre le propranolol (160 mg par jour), un prophylactique de la migraine bien établi, et contre un placebo. Le candésartan a montré une puissance d’effet similaire à celle du propranolol dans la réduction du nombre de jours de migraine et de céphalées. Les deux substances étaient supérieures au placebo. Une étude antérieure (n=95) sur la prophylaxie épisodique de la migraine avec le telmisartan 80 mg était restée négative, du moins en ce qui concerne le critère d’évaluation primaire [11], de sorte que le candésartan pourrait avoir des effets spécifiques et se présenter comme une alternative relativement pauvre en effets secondaires (off-label) aux traitements prophylactiques courants de la migraine.

Les facteurs hormonaux jouent un rôle important dans la migraine. Ceci est souligné par le déclenchement fréquent des crises de migraine par les menstruations et par le fait que les femmes ne sont plus touchées par les migraines que les hommes qu’entre la ménarche et la ménopause – pendant l’enfance et la vieillesse, les migraines sont à peu près aussi fréquentes chez les deux sexes. En outre, les patientes souffrant de migraines avec aura et utilisant des contraceptifs contenant des œstrogènes présentent un risque accru d’événements cérébrovasculaires. Une première étude ouverte de petite taille (n=37) menée à Zurich a montré des indices d’effets positifs d’une contraception progestative pure (désogestrel) sur la fréquence des migraines et la qualité de vie [12]. Des études prospectives sur ce sujet sont prévues.

La toxine botulique A a été autorisée dans l’UE pour le traitement de la migraine chronique (≥15 jours par mois avec des maux de tête, dont au moins sept sont typiques de la migraine), mais pas par Swissmedic. En principe, le traitement de la migraine par la toxine botulique n’est donc possible en Suisse que hors étiquette. Par le passé, diverses études sur la toxine botulique dans le cadre de la prophylaxie de la migraine épisodique et des céphalées de tension étaient restées négatives, mais deux grandes études contrôlées par placebo sur la migraine chronique avaient montré un effet de la toxine botulique A. Il est intéressant de noter les résultats récents de Burstein et al. qui ont démontré expérimentalement chez l’animal que les injections extracrâniennes de toxine botulique peuvent inhiber certaines branches des nocicepteurs méningés. [13]. Il existe donc au moins une certaine plausibilité physiopathologique des injections de toxine botulique dans les migraines chroniques.
Des études d’observation antérieures ont montré un effet positif des stimulateurs invasifs du nerf vague implantés chez des patients souffrant d’épilepsie réfractaire sur la fréquence des migraines comorbides. Le stimulateur du nerf vague non invasif mentionné précédemment est donc également étudié pour la prévention de la migraine. Les premiers résultats dans la migraine chronique montrent une bonne tolérance à l’application quotidienne, mais une réduction modérée de la fréquence des crises.

La neurostimulation supra-orbitaire non invasive (dispositif Cefaly®) a déjà été étudiée dans le cadre d’une étude multicentrique randomisée et contrôlée par Sham [14]. 67 patients souffrant de migraines épisodiques ont été stimulés pendant 20 minutes chaque jour pendant trois mois. Le taux de réponse de 50% était significativement plus élevé dans le groupe traité par le verum (38,1%) que chez les patients stimulés par le sham (12,1%).

Conclusion pour la pratique

La migraine est une maladie fréquente qui peut être traitée et qui peut entraîner une grande souffrance.
Dans le domaine des soins aigus, de nouvelles voies d’administration de substances connues seront développées à l’avenir.
(p. ex. patch de sumatriptan) et éventuellement des techniques de neurostimulation (p. ex. dispositif ^Gamma-Core® ) sont disponibles.
Les techniques de stimulation nerveuse non invasives pourraient également jouer un rôle à l’avenir dans le cadre de la prévention de la migraine.
Le candésartan peut être considéré comme une alternative médicamenteuse aux traitements préventifs de la migraine établis, mais il n’est pas autorisé pour cette indication.
Les anticorps CGRP interviennent directement dans le processus physiopathologique de la migraine, ils sont actuellement en phase d’essai clinique et pourraient permettre de mettre au point un tout nouveau principe thérapeutique pour la prévention de la migraine.

Prof. Till Sprenger, docteur en médecine
MSc Elena Gross

Littérature :

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