Una remissione duratura grazie a un trattamento mirato

Nonostante i grandi progressi nella gestione dell’artrite reumatoide, molti pazienti non rispondono in modo soddisfacente (o adeguato) ai trattamenti disponibili [1]. I dati degli studi clinici su un farmaco antireumatico modificante la malattia mirato dimostrano che con ulteriori opzioni terapeutiche efficaci, sempre più pazienti con RA possono raggiungere l’obiettivo della remissione a lungo termine [2, 3].

L’artrite reumatoide (RA) è una delle malattie infiammatorie croniche più comuni – solo in Svizzera, circa 85.000 persone ne sono affette [1, 4]. La RA è caratterizzata da un’infiammazione progressiva delle articolazioni colpite, che può portare alla perdita della cartilagine, all’erosione ossea irreversibile e alla disabilità [1]. Inoltre, le manifestazioni extra-articolari si verificano in circa la metà dei pazienti, il che contribuisce all’aumento della mortalità nell’AR [1, 5].

Trattamento tempestivo e mirato dell’AR [1].

Un trattamento tempestivo e mirato è essenziale per contrastare le notevoli conseguenze della malattia e per consentire ai pazienti di raggiungere la remissione o almeno una bassa attività della malattia [1]. Se l’obiettivo terapeutico non viene raggiunto con l’uso di un farmaco antireumatico sintetico convenzionale (csDMARDs), come il metotrexato (MTX), e se ci sono fattori prognostici sfavorevoli, il trattamento deve essere esteso per includere un farmaco del gruppo dei DMARDs biologici o mirati, secondo le Raccomandazioni EULAR 2020 [6]. Questi ultimi includono anche gli inibitori della Janus chinasi (JAK), che interferiscono specificamente con la cascata di segnalazione pro-infiammatoria JAK trasduttore del segnale di attivazione (STAT) e quindi sopprimono i processi infiammatori tipici dell’AR [1].

L’inibitore JAK upadacitinib come opzione terapeutica efficace a lungo termine [7].

L’inibitore reversibile e selettivo di JAK upadacitinib (RINVOQ®) è stato approvato nel gennaio 2020 per il trattamento di adulti con RA attiva da moderata a grave che hanno avuto una risposta inadeguata o non hanno tollerato il trattamento con uno o più csDMARD [7, 8]. Upadacitinib può essere assunto come monoterapia o in combinazione con MTX e altri csDMARD una volta al giorno sotto forma di compresse (15 mg), con o senza cibo [7]. I costi del trattamento sono coperti dalle compagnie di assicurazione sanitaria [9]. Il fattore decisivo per l’approvazione di upadacitinib sono stati i risultati del programma di studi RA-SELECT con un totale di oltre 4.380 pazienti adulti con RA attiva in cinque studi pivotali [7]. Upadacitinib ha dimostrato di essere un’opzione terapeutica efficace sia in combinazione con MTX che come monoterapia [2, 3].

Upadacitinib + MTX rispetto ad adalimumab + MTX: tassi di remissione più elevati anche dopo 156 settimane [2].

Lo studio randomizzato di fase III SELECT-COMPARE, controllato con placebo, ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di upadacitinib e dell’inibitore del TNF-alfa adalimumab, entrambi in combinazione con MTX. A questo scopo, 1.629 pazienti che avevano risposto in modo inadeguato alla MTX hanno ricevuto 15 mg di upadacitinib (una volta al giorno), 40 mg di adalimumab (quindicinale) o placebo, tutti + MTX [10]. Se i pazienti hanno risposto in modo inadeguato alla terapia assegnata, sono stati passati dal placebo a upadacitinib, da upadacitinib ad adalimumab o da adalimumab a upadacitinib dopo 14-26 settimane; tutti i pazienti rimanenti con placebo hanno ricevuto upadacitinib [11] dalla settimana 26. La prima fase, di 48 settimane, in doppio cieco, è stata seguita da un’estensione in aperto con 1.403 pazienti [2]. Già dopo 12 e 48 settimane, un numero significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto la remissione (Disease Activity Score for 28-joints C-Reactive Protein, DAS28-CRP < 2.6) o una bassa attività di malattia (DAS28-CRP ≤ 3.2) con upadacitinib + MTX rispetto ad adalimumab + MTX [10, 11]. Questa migliore efficacia di upadacitinib + MTX rispetto ad adalimumab + MTX è rimasta per tutto il periodo di osservazione dell’estensione in aperto (Figura 1): Dopo 156 settimane, il 32% dei pazienti con upadacitinib + MTX era in remissione, rispetto al 22% del gruppo adalimumab + MTX (p < 0,001). Una bassa attività di malattia è stata osservata nel 37% di coloro che assumevano upadacitinib + MTX e nel 26% di coloro che assumevano adalimumab + MTX (p < 0,001). Anche per quanto riguarda i parametri legati al paziente, il dolore e il funzionamento fisico (Health Assessment Questionnaire-Disability Index, HAQ-DI), sono stati osservati miglioramenti significativamente maggiori nel braccio upadacitinib + MTX dopo 156 settimane rispetto al gruppo di confronto (p < 0,001 per il dolore e p < 0,01 per HAQ-DI) [2].

Upadacitinib è efficace anche come monoterapia [3].

La questione se si possano ottenere risultati migliori con upadacitinib rispetto al solo MTX, anche senza l’uso aggiuntivo di csDMARDs, è stata al centro dello studio randomizzato in doppio cieco di fase III SELECT-MONOTHERAPY. A questo scopo, l’efficacia e la sicurezza di upadacitinib come monoterapia dopo il passaggio da MTX rispetto alla continuazione del trattamento con MTX sono state studiate in 648 pazienti con risposta inadeguata al trattamento iniziale con MTX. Dopo 14 settimane, un numero significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto l’endpoint primario, una risposta del 20% secondo i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR), con la monoterapia con upadacitinib rispetto a quella con MTX (68% contro 41%, p ≤ 0,0001). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti nel gruppo upadacitinib era in remissione o mostrava una bassa attività della malattia rispetto a MTX (DAS28-CRP < 2,6: 28% vs. 8%; DAS28-CRP ≤ 3,2: 45% vs. 19%; entrambi p ≤ 0,0001) [3].

Profilo di sicurezza a lungo termine di upadacitinib [13]

L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha attualmente avviato una valutazione della sicurezza nel trattamento delle malattie infiammatorie croniche per tutti i JAKi approvati [14]. Il profilo di sicurezza di upadacitinib nella RA a lungo termine rispetto a MTX e adalimumab è stato valutato in un’analisi integrata dei cinque studi pivotali di fase III del programma di sperimentazione SELECT. Sono stati inclusi 2.630 pazienti con almeno una dose di 15 mg di upadacitinib; più della metà dei pazienti ha assunto upadacitinib per almeno 48 settimane. In totale, questo corrisponde a un’analisi di 4.020,1 anni-paziente. Gli effetti collaterali che hanno portato all’interruzione del trattamento si sono verificati con una frequenza comparabile tra upadacitinib, MTX e adalimumab (upadacitinib 8,4; MTX 9,5; adalimumab 11,1 per 100 anni-paziente). L’incidenza di infezioni gravi era simile nei gruppi upadacitinib e adalimumab, ma superiore a quella del gruppo MTX. Infezioni opportunistiche, tromboembolismo venoso, complicanze cardiache gravi (MACE) e tumori maligni si sono verificati con una frequenza comparabile nei tre gruppi. L’herpes zoster era più comune con upadacitinib che con adalimumab e MTX (upadactinib: 3,7; MTX: 1,4; adalimumab: 1,3 per 100 anni-paziente), ma non era grave nel 96% dei casi. Nel complesso, non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza con upadacitinib nell’analisi integrata a lungo termine [13].

Conclusione

Upadacitinib (RINVOQ®) offre un’opzione di trattamento efficace con un profilo beneficio-rischio favorevole nella RA attiva da moderata a grave e con risposta inadeguata o intolleranza ad almeno un csDMARD [7, 16]. Come dimostra l’analisi a lungo termine dello studio SELECT COMPARE, l’assunzione quotidiana dell’inibitore reversibile e selettivo della JAK per un periodo di oltre 3 anni può consentire a più del 30% dei pazienti trattati di raggiungere l’obiettivo terapeutico della remissione (DAS28-CRP < 2,6) [2]. Inoltre, la maggior parte dei pazienti con RA preferisce il trattamento in compresse e senza l’uso aggiuntivo di MTX, quindi l’opzione di una (mono)terapia orale con upadacitinib è potenzialmente associata a una migliore aderenza e può contrastare la politerapia [12, 16].

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