Gli inibitori della JAK nelle dermatosi infiammatorie sono in aumento

Nei processi infiammatori delle malattie dermatologiche, il pro-Le citochine infiammatorie svolgono un ruolo centrale. Perciò sono a fuoco approcci terapeutici quando si tratta di interrompere le vie di segnalazione critiche. Oltre agli anticorpi monoclonali, vengono sempre più utilizzati principi attivi a piccole molecole diretti contro le Janus chinasi (JAK). I primi inibitori di JAK sono già stati approvati per la dermatite atopica e la psoriasi, ma i dati ad oggi sono promettenti anche per altre malattie infiammatorie della pelle, come la vitiligine e l’alopecia areata.

Gli inibitori della JAK sono un’aggiunta preziosa alle strategie di trattamento sistemico delle malattie infiammatorie della pelle. “La via di segnalazione JAK-STAT è una chiave essenziale nel trattamento delle malattie immunologiche e infiammatorie croniche. Se riusciamo a fermare le cascate di citochine pro-infiammatorie, questo ha un effetto immediato sulla risposta infiammatoria”, spiega il Prof. Dr. med. Michael Hertl, presidente facente funzioni della Società Dermatologica Tedesca (DDG) e direttore della Clinica di Dermatologia e Allergologia dell’Università Philipps e dell’Ospedale Universitario di Marburgo [1]. Occupando i siti di aggancio di STAT, gli inibitori di JAK inibiscono la via di segnalazione JAK-STAT e quindi la cascata di segnalazione pro-infiammatoria (Fig. 1). 

Vengono modulate specifiche vie di segnalazione intracellulare

La via della Janus chinasi (JAK)-trasduttore di segnale e attivatore della trascrizione (STAT), deregolata e attivata, svolge un ruolo chiave nella patogenesi di molte dermatosi infiammatorie. Nelle cellule umane sono presenti quattro subunità delle Janus chinasi (JAK): JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. La trasduzione del segnale intracellulare di numerose citochine proinfiammatorie è mediata da Janus chinasi. Dopo la dimerizzazione e l’autofosforilazione, vengono reclutate e fosforilate le proteine STAT, che controllano la trascrizione dei geni target nel nucleo. Le Janus chinasi formano omo- o eterodimeri, mentre JAK2 si presenta anche come omodimero [2]. L’inibizione farmacologica di JAKs può downregolare l’attività della via di segnalazione JAK-STAT, impedendo la segnalazione intracellulare di diverse citochine pro-infiammatorie [1,2].

Gli inibitori della JAK conquistano diverse aree di indicazione dermatologica

Per il trattamento di pazienti adulti con dermatite atopica da moderata a grave, baricitinib (Olumiant®) è stato approvato in Svizzera nel primo trimestre dello scorso anno come primo rappresentante del gruppo di inibitori orali di JAK, e a novembre anche upadacitinib (Rinvoq®) ha superato l’ostacolo dell’approvazione [4]. Baricitinib, in particolare, mostra un’elevata potenza e selettività per i sottotipi JAK1 e JAK2, mentre con upadacitinib JAK1 è il bersaglio primario (Tabella 1) . Con abrocitinib, un terzo rappresentante degli inibitori della Janus chinasi è già stato approvato nell’UE per questa indicazione [5]. Tofacitinib (Xeljanz®) in combinazione con un DMARD sintetico convenzionale è approvato in Svizzera per il trattamento  degli adulti con artrite psoriasica attiva. Inoltre, l’efficacia dell’inibizione di TYK2 con deucravacitinib-BMS986165 è stata dimostrata in uno studio di fase II rispetto al placebo [6].

Anche i dati relativi agli inibitori della JAK sembrano promettenti per quanto riguarda il loro utilizzo nell’alopecia areata. In una meta-analisi di 30 piccoli studi sugli inibitori della JAK nell’alopecia areata, il 72,4% dei pazienti ha risposto alla terapia, di cui il 45,7% ha avuto una buona risposta (ricrescita dei capelli dal 50 al 100%) e il 21,4% una risposta parziale (ricrescita dei capelli dal 5 al 50%) [7]. Lo studio ALLEGRO, in doppio cieco, randomizzato e controllato, ha anche studiato l’efficacia degli inibitori JAK nelle donne e negli uomini con alopecia areata. Tutti i partecipanti avevano più del 50% di perdita di capelli sul cuoio capelluto all’inizio. Il trattamento per 24 settimane è stato efficace e ben tollerato: rispetto al gruppo placebo, i partecipanti al gruppo verum hanno avuto una perdita di capelli del 20% o meno [8]. Il profilo degli effetti collaterali degli inibitori della JAK è chiaro, spiega il Prof. Hertl. Le infezioni possono verificarsi più frequentemente, ad esempio nell’area del naso e della gola o nelle vie respiratorie. Sono state osservate anche infezioni del tratto urinario, disturbi gastrointestinali e acne. “Se un’infezione è acuta, la terapia con gli inibitori della JAK deve ovviamente essere messa in pausa”, afferma il presidente del DDG. Tuttavia, questo funziona molto bene grazie all’applicazione orale e alla breve emivita dei farmaci, aggiunge l’esperto [1]. Gli ultimi sviluppi includono gli inibitori della JAK applicabili per via topica. Un inibitore di JAK 1/2 somministrato in crema ha migliorato la pelle del viso malata (ripigmentazione delle lesioni della vitiligine) in circa il 50% dei pazienti rispetto al 3% con placebo nel trattamento della vitiligine autoimmune [9]. “Si tratta di risultati promettenti che suggeriscono che questa crema potrebbe essere un’opzione terapeutica efficace per i pazienti con vitiligine”, sottolinea il Prof. Hertl e aggiunge: “Non sono stati osservati gli effetti collaterali noti delle pomate al cortisone” [1].

Congresso: Dermatologia compatta e pratica

Letteratura:

1. “Piccole molecole contro la neurodermite, la psoriasi, la vitiligine e la perdita di capelli circolare: gli inibitori JAK nelle malattie infiammatorie della pelle ampliano lo spettro di trattamento”, Deutsche Dermatologische Gesellschaft e. V. (DDG), 31.01.2022
2. Schwartz DM, et al: L’inibizione di JAK come strategia terapeutica per le malattie immunitarie e infiammatorie. Nat Rev Drug Discov 2017; 16: 843-862.
3. Damsky W, et al: Il ruolo emergente degli inibitori della Janus chinasi nel trattamento delle malattie autoimmuni e infiammatorie. J Allergy Clin Immunol 2021; 147: 814-826.
4. Informazioni sui farmaci, www.swissmedicinfo.ch, (ultimo accesso 07.03.2022)
5. Klein B, Treudler R, Simon JC: Inibitori della JAK in dermatologia – piccole molecole, grandi effetti? Panoramica del meccanismo d’azione, dei risultati degli studi e dei possibili effetti avversi. J Dtsch Dermatol Ges 2022; 20(1): 19-25.
6. Papp K, et al: Studio di fase 2 sull’inibizione selettiva della tirosin-chinasi 2 nella psoriasi. N Engl J Med 2018; 379: 1313-1321.
7. Phan K, Sebaratnam DF: Inibitori JAK per l’alopecia areata: una revisione sistematica e una meta-analisi. J Eur Acad Dermatol Venereol 2019; 33: 850-856.
8. King B, et al: Uno studio di fase 2a randomizzato, controllato con placebo, per valutare l’efficacia e la sicurezza degli inibitori orali della Janus chinasi ritlecitinib e brepocitinib nell’alopecia areata: risultati a 24 settimane. J Am Acad Dermatol 2021; 85(2): 379-387.
9. Rosmarin D, et al: Ruxolitinib crema per il trattamento della vitiligine: uno studio randomizzato, controllato e di fase 2. Lancet 2020; 396: 110-120.
10. Alexander M, et al: Jakinibs of All Trades: Inhibiting Cytokine Signaling in Immune-Mediated Pathologies. Prodotti farmaceutici 2022; 15(1): 48.
11. Bonnekoh H, Butze M, Metz M: Caratterizzazione degli effetti delle nuove terapie per il trattamento della dermatite atopica sul prurito. J Dtsch Dermatol Ges 2022; 20(2): 150-156,
12. Karonitsch T: Importanza degli inibitori JAK (“piccolo è bello”). J Miner Metabolismo Malattie Muscoloscheletriche 2021; 28: 78-83.

DERMATOLOGIE PRAXIS 2022; 32(2): 30-31 (pubblicato il 20.4.22, prima della stampa).