Il ruolo degli inibitori del checkpoint

Anche l’immunoterapia sta diventando sempre più importante nel trattamento del carcinoma uroteliale. Soprattutto nei tumori avanzati, gli inibitori del checkpoint vengono utilizzati con successo già oggi. Ora, le potenziali aree di applicazione di avelumab, atezolizumab e simili stanno già emergendo nelle fasi precedenti della malattia e nelle linee di terapia.

In Svizzera, la terapia con inibitori del checkpoint per il carcinoma uroteliale è attualmente approvata esclusivamente per il trattamento di seconda linea dei tumori localmente avanzati o metastatici [1]. Tuttavia, le recenti estensioni delle indicazioni per avelumab e pembrolizumab da parte dell’EMA (Agenzia Europea per i Medicinali) e della FDA (Food and Drug Administration statunitense) annunciano probabilmente un uso più ampio di questi agenti in futuro. Arlene O. Siefker-Radtke, Professore di Oncologia Urogenitale presso l’Università del Texas, ha dato un’occhiata più da vicino al ruolo degli inibitori del checkpoint nel carcinoma uroteliale durante il Meeting Annuale NCCN di quest’anno e ha presentato una panoramica delle domande di ricerca più calde nel campo.

Standard consolidato per i tumori avanzati

Nel corso degli anni, le chemioterapie a base di platino, in particolare, si sono dimostrate efficaci nel trattamento del carcinoma uroteliale avanzato. Pertanto, gemcitabina/cisplatino e MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorubicina e cisplatino) sono ancora oggi i trattamenti di prima linea più comuni [2]. Tuttavia, già all’inizio del millennio ci sono stati sforzi per esplorare le opzioni immunoterapeutiche. Ad esempio, si è cercato di utilizzare l’interferone-α2b [3]. Tuttavia, questi non hanno avuto un successo significativo, fino all’arrivo degli inibitori del checkpoint. In seconda linea, l’immunoterapia è stata rapidamente accettata, tanto che Swissmedic ha approvato atezolizumab, nivolumab e pembrolizumab per questa indicazione. Ulteriori aree di applicazione sono attualmente oggetto di un’intensa ricerca e l’introduzione degli inibitori del checkpoint nella terapia di prima linea non è solo possibile, ma probabile nel prossimo futuro. Infatti, solo a gennaio di quest’anno avelumab ha ricevuto l’approvazione in Europa per il trattamento di mantenimento di prima linea del carcinoma uroteliale avanzato, meno di un anno dopo il via libera della FDA (tab. 1) .

Nel carcinoma uroteliale avanzato, secondo Siefker-Radtke, ci sono fondamentalmente tre approcci terapeutici che coinvolgono gli inibitori del checkpoint che sono attualmente in primo piano. Nella sua presentazione, ha distinto tra terapie combinate, terapie di mantenimento e uso sequenziale.

Inibitore del checkpoint sì – ma come?

Oltre alle combinazioni di chemioterapia e inibitori del checkpoint, gli immunoterapici sono attualmente testati anche nella terapia di mantenimento dopo una risposta alla chemioterapia e nell’uso sequenziale, cioè in caso di progressione della malattia dopo la terapia di prima linea. Secondo Siefker-Radtke, non è ancora chiaro quale sia il momento ottimale per l’impiego, in particolare. I dati più convincenti riguardano i benefici della seconda linea. Ad esempio, il pembrolizumab prolunga la sopravvivenza globale mediana dopo la progressione della malattia di circa tre mesi rispetto alla chemioterapia a base di taxano [4]. L’inibitore del checkpoint è anche caratterizzato da tassi di risposta più elevati e da un profilo di tossicità più favorevole. Non sorprende quindi che gli inibitori del checkpoint siano già approvati per questa indicazione in Svizzera.

I dati sul beneficio della terapia di mantenimento dopo una risposta alla chemioterapia di prima linea sono un po’ più scarsi. In particolare, Avelumab è attualmente al centro di questa domanda. La sostanza è stata approvata dalla FDA nel 2020 e dall’EMA nel gennaio di quest’anno per la terapia di mantenimento. Gli ultimi dati sono stati presentati al Congresso ASCO (American Society of Clinical Oncology) 2020 e fanno sperare che avelumab possa presto svolgere un ruolo significativo come farmaco di prima linea anche in Svizzera – con almeno un leggero miglioramento della prognosi nel carcinoma uroteliale avanzato. Pertanto, la sopravvivenza globale mediana nello studio è stata prolungata dalla terapia di mantenimento da 14,3 a 21,4 mesi. Tuttavia, ha sottolineato Siefker-Radtke, sono disponibili anche dati meno chiari. Ad esempio, pembrolizumab non è stato finora convincente nella terapia di mantenimento. È stato osservato un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS), ma nessun prolungamento della sopravvivenza globale [5]. L’esperto ha attribuito questo fatto, tra l’altro, al fatto che lo studio su pembrolizumab consentiva un cross-over, cioè l’uso dell’immunoterapico in caso di progressione, mentre quello su avelumab escludeva questa opzione. Siefker-Radtke ha concluso che la tempistica dell’applicazione non è potenzialmente così cruciale e che l’uso degli inibitori del checkpoint di per sé potrebbe essere il fattore decisivo. O per dirla in un altro modo: “È una questione di immunoterapia EVER vs. immunoterapia NEVER”. A questo proposito, potrebbe essere sensato astenersi dall’applicazione precoce e attendere la progressione o la ricaduta della malattia prima di somministrare l’immunoterapia. Infine, non bisogna dimenticare gli effetti collaterali. Resta quindi da vedere se la terapia di mantenimento con gli inibitori del checkpoint si affermerà.

Un altro punto focale di vari studi è la ricerca sull’uso parallelo di chemioterapia e immunoterapia in prima linea. Al Congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) 2018 sono stati presentati dati promettenti sulla somministrazione neoadiuvante di una terapia combinata di gemcitabina e pembrolizumab, mentre lo studio IMvigor130 sta studiando l’aggiunta di atezolizumab alla chemioterapia nel carcinoma uroteliale avanzato, per citare due esempi. Finora, questo approccio non è stato approvato da nessuna parte, ma con i risultati di studi più ampi, si prospettano potenzialmente cambiamenti nel trattamento nei prossimi anni. Nella sua presentazione, Siefker-Radtke ha discusso le ragioni a favore e contro la terapia combinata.

Tensione tra sinergia e antagonismo

L’effetto della somministrazione simultanea di chemioterapia e immunoterapia non è facile da valutare per vari motivi. Le molteplici influenze sul sistema immunitario e le varie interazioni portano a una situazione estremamente complessa. Per esempio, se da un lato la chemioterapia porta a una maggiore presentazione di antigeni e potrebbe quindi potenziare l’effetto degli inibitori del checkpoint, dall’altro provoca un’immunosoppressione.

Siefker-Radtke ha evidenziato due ragioni in particolare per la terapia simultanea. Oltre all’aumento della presentazione dell’antigene attraverso la chemioterapia, che potrebbe essere vantaggioso per l’immunoterapia, il blocco del checkpoint è potenzialmente vantaggioso anche per l’efficacia della chemioterapia. Ad esempio, l’aumento dell’espressione di PD-L1 dopo la chemioterapia è un fattore prognostico sfavorevole e potrebbe essere ridotto da un attacco mirato. Il blocco aggiuntivo di PD1/PD-L1 potrebbe quindi aiutare a prevenire la resistenza alla chemioterapia [6,7]. Gli studi condotti finora suggeriscono che la terapia combinata può essere particolarmente utile per le persone colpite da metastasi epatiche. Questo sottogruppo con malattia per lo più rapidamente progressiva ha una risposta significativamente più scarsa alla monoterapia con inibitori del checkpoint, come dimostrato negli studi sui pazienti naïve al cisplatino [8,9].

Tuttavia, ci sono anche delle considerazioni che parlano contro l’uso congiunto di chemioterapia e immunoterapia. Quindi, l’effetto degli inibitori del checkpoint potrebbe essere attenuato dalla neutropenia indotta dalla chemioterapia [10]. Secondo Siefker-Radtke, la chemioterapia porta anche a vari altri meccanismi che promuovono la tolleranza del sistema immunitario e quindi contrastano l’immunoterapia. Per esempio, il numero di cellule dendritiche diminuisce con la chemioterapia, mentre il numero di cellule T regolatorie aumenta. In quest’area di conflitto tra effetti sinergici e antagonistici, restano da vedere i risultati di studi più ampi prima di poter valutare in modo definitivo l’effettivo beneficio della terapia combinata.

Inibitori del checkpoint nelle fasi iniziali della malattia

Ci sono sempre più dati a sostegno dell’uso degli inibitori del checkpoint nelle fasi più precoci della malattia. In questo caso, l’esperto ha presentato due indicazioni in cui l’immunoterapia potrebbe essere presto utilizzata: Carcinoma superficiale in situ della vescica urinaria e come terapia adiuvante dopo la chirurgia radicale. Se il trattamento con BCG fallisce, il pembrolizumab è già approvato negli Stati Uniti per il trattamento del carcinoma in situ. Nello studio Keynote 057, i cui ultimi risultati sono stati presentati al Congresso ASCO 2020, il 40% dei pazienti ha avuto una risposta completa a pembrolizumab dopo tre mesi, che è durata in media 16,2 mesi.

Soprattutto nei casi di espressione di PD-L1, anche la somministrazione adiuvante di inibitori del checkpoint suscita speranza. Ad esempio, la somministrazione post-operatoria di nivolumab per un anno è stata studiata nello studio di fase III Checkmate 274 in pazienti ad alto rischio. I dati pubblicati di recente mostrano un prolungamento della sopravvivenza mediana libera da malattia nella popolazione generale da 10,9 mesi con il placebo a 21 mesi. Questo effetto era ancora più impressionante con un’espressione di PD-L1 ≥1%. In particolare, è emerso un plateau nel sottogruppo con espressione di PD-L1 – secondo Siefker-Radtke, un’indicazione di controllo della malattia a lungo termine.

La conclusione è che nel carcinoma uroteliale stanno accadendo molte cose. Nei prossimi anni, gli inibitori del checkpoint potrebbero essere utilizzati sempre di più anche nelle fasi più precoci della malattia, soprattutto in modo adiuvante e nel carcinoma in situ. Resta da vedere se il suo impiego come terapia di mantenimento per il carcinoma uroteliale avanzato possa affermarsi. Le combinazioni di chemioterapia e immunoterapia sono attualmente ancora agli inizi, ma non sono affatto impensabili.

Fonte: Presentazione “Nuove impostazioni per gli inibitori del checkpoint immunitario nel tumore della vescica uroteliale”, Arlene O. Siefker-Radtke, MD, alla Riunione annuale NCCN, Condotta virtuale 18-20 marzo 2021.

Congresso: Conferenza annuale NCCN

Letteratura:

Informazioni sui medicinali da swissmedic. www.swissmedicinfo.ch (ultimo accesso 28.03.2021)
de Wit M, et al: Carcinoma della vescica (carcinoma uroteliale) – Onkopedia. Stato marzo 2019. www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/blasenkarzinom-urothelkarzinom (ultimo accesso 28.03.2021).
Siefker-Radtke AO, et al: Studio di fase III di fluorouracile, interferone alfa-2b e cisplatino rispetto a metotrexato, vinblastina, doxorubicina e cisplatino nel cancro uroteliale metastatico o non resecabile. J Clin Oncol. 2002; 20(5): 1361-1367.
Bellmunt J, et al: Pembrolizumab come terapia di seconda linea per il carcinoma uroteliale avanzato. N Engl J Med. 2017; 376(11): 1015-1026.
Galsky MD, et al: Studio di fase II randomizzato in doppio cieco di Pembrolizumab di mantenimento rispetto al placebo dopo la chemioterapia di prima linea nei pazienti con tumore uroteliale metastatico. J Clin Oncol. 2020; 38(16): 1797-1806.
Shin J, et al: Effetto della chemioterapia a base di platino sull’espressione di PD-L1 nelle cellule tumorali nel tumore al polmone non a piccole cellule. Cancer Res Treat. 2019; 51(3): 1086-1097.
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Balar AV, et al: Atezolizumab come trattamento di prima linea nei pazienti non eleggibili al cisplatino con carcinoma uroteliale localmente avanzato e metastatico: uno studio di fase 2, multicentrico, a braccio singolo. Lancet. 2017; 389(10064): 67-76.
Balar AV, et al: Pembrolizumab di prima linea in pazienti non eleggibili al cisplatino con carcinoma uroteliale localmente avanzato e non resecabile o metastatico (KEYNOTE-052): studio multicentrico, a braccio singolo, di fase 2. Lancet Oncol. 2017; 18(11): 1483-1492.
Galsky MD, et al: Studio di fase 2 di Gemcitabina, Cisplatino, più Ipilimumab nei pazienti con tumore uroteliale metastatico e impatto delle mutazioni del gene di risposta al danno del DNA sugli esiti. Eur Urol. 2018; 73(5): 751-759.