I biomarcatori potrebbero semplificare molte cose

Il 22-40% di tutti i pazienti con BPCO sperimenta almeno un’esacerbazione moderata o grave ogni anno. I pazienti con esacerbazioni frequenti hanno una prognosi peggiore. Un team di ricercatori ha studiato come i biomarcatori possano migliorare la diagnosi, il trattamento mirato e la prevenzione delle esacerbazioni della BPCO in futuro.

Dal punto di vista terapeutico, le esacerbazioni sono trattate in modo uniforme con broncodilatatori, corticosteroidi sistemici e solitamente antibiotici. Di fatto, però, sono eterogenei e caratterizzati da diversi meccanismi di base, esiti e necessità di trattamento. Quindi, solo tra il 30 e il 50% di tutte le esacerbazioni sono associate a un’aumentata infiammazione eosinofila delle vie aeree e sembrano rispondere ai corticosteroidi sistemici, mentre circa il 50% sono causate da infezioni batteriche e possono rispondere agli antibiotici.

Nel contesto delle esacerbazioni della BPCO, i biomarcatori possono essere utilizzati in diverse aree. Possono essere utilizzati come strumento diagnostico per la diagnosi precoce di eventi, come strumento di stadiazione per classificare la gravità della malattia e/o identificare sottogruppi importanti, come strumento prognostico per prevedere esiti clinicamente importanti e, probabilmente, soprattutto come strumento terapeutico per identificare le indicazioni al trattamento e monitorare la risposta. Idealmente, un biomarcatore per le esacerbazioni della BPCO è meccanicamente legato all’insorgenza acuta dell’infiammazione delle vie aeree, che rileva con un alto valore predittivo negativo e positivo.

Nell’infarto miocardico acuto, la maggior parte di questi requisiti è coperta dalla troponina T cardiaca. La sfida nelle esacerbazioni della BPCO è stata a lungo quella di trovare un biomarcatore altrettanto significativo. Tuttavia, a causa dell’eterogeneità delle esacerbazioni, sembra essere generalmente accettato che un tale marcatore “globale” molto probabilmente non esiste, scrivono gli scienziati guidati dal Dr. Alexander G. Mathioudakis della Divisione di Infezione, Immunità e Medicina Respiratoria dell’Università di Manchester nel Regno Unito. Tuttavia, esistono diversi approcci promettenti per migliorare il trattamento della BPCO utilizzando i biomarcatori.

Marcatori del sangue e dell’espettorato con potenziale

In 6574 pazienti con BPCO identificati in studi di popolazione generale a Copenaghen, livelli concomitanti elevati di CRP, fibrinogeno e globuli bianchi totali sono stati associati a un rischio maggiore di esacerbazioni, in particolare nel sottogruppo clinico di pazienti a rischio a causa di una storia di esacerbazioni o di un FEV1 scarso. Inoltre, in un’analisi dello studio è stato identificato un preciso biomarcatore di imaging. Un rapporto tra diametro dell’arteria polmonare e dell’aorta superiore a uno, che indica un’ipertensione polmonare, era indipendentemente associato a un aumento di tre volte del rischio di esacerbazioni. Anche i marcatori fisiologici, come l’aumento dell’impedenza respiratoria, hanno predetto le esacerbazioni future.

Un altro studio ha analizzato l’associazione delle esacerbazioni con il danno al tessuto polmonare e ha trovato livelli alterati di diversi biomarcatori del turnover della matrice extracellulare delle vie aeree con potenziale diagnostico in due coorti di pazienti indipendenti. Questi biomarcatori possono essere in grado di identificare gli eventi associati a un rischio futuro di esiti negativi. Tali modelli di biomarcatori di lesioni del tessuto polmonare potrebbero rivoluzionare la gestione delle esacerbazioni nello stesso modo in cui la troponina rivoluziona la gestione delle condizioni cardiache acute, distinguendo gli infarti del miocardio dai semplici episodi di angina, scrivono gli autori. Purtroppo, secondo il dottor Mathioudakis e colleghi, l’audit europeo sulla BPCO non è stato in grado di valutare il valore aggiunto dei biomarcatori del sangue o dell’espettorato per la prognosi.

Un modo possibile per determinare meglio i biomarcatori nelle esacerbazioni della BPCO potrebbe essere quello di identificare e caratterizzare meglio i sottotipi di esacerbazioni. Di conseguenza, la classificazione delle esacerbazioni in base agli agenti causali, come le infezioni batteriche, le infezioni virali o l’infiammazione esacerbata delle vie aeree, sembra essere l’approccio più promettente (Fig. 1).

Batteri e riacutizzazioni della BPCO

I batteri sono spesso identificati nelle colture dell’espettorato in oltre il 50% delle esacerbazioni, soprattutto nei mesi invernali. Tuttavia, anche nelle malattie stabili si verificano tassi di rilevamento elevati (>25%). Pertanto, l’identificazione dei batteri durante un’esacerbazione non può stabilire un’eziologia batterica. In assenza di studi sperimentali, non è ancora confermato se i batteri possano scatenare direttamente le esacerbazioni.

Anche i cambiamenti nel microbiota polmonare sono stati considerati come possibili cause delle esacerbazioni. Le moderne tecniche di sequenziamento molecolare hanno dimostrato che le vie respiratorie sane sono colonizzate dal microbiota. Il microbiota nella BPCO è in gran parte caratterizzato da una crescita del phylum Proteobacteria e da un aumento della proporzione di Streptococchi e Stafilococchi nel phylum Firmicutes.

La nostra conoscenza dei cambiamenti dinamici che si verificano nel microbiota polmonare durante le esacerbazioni è limitata, ma studi recenti hanno fatto luce su questo argomento. Uno studio ha dimostrato che la disbiosi microbica era presente nel 41% delle esacerbazioni ed era associata al declino acuto del FEV1 e all’aumento del test di valutazione della BPCO (CAT). Sono necessari ulteriori studi per capire se e come si verifichino i cambiamenti, esprimono fiducia gli autori.

Sebbene il ruolo dell’infezione batterica come fattore scatenante delle esacerbazioni della BPCO non sia stato confermato, l’uso di antibiotici rimane diffuso con >l’80% nell’assistenza secondaria e circa il 50% nell’assistenza primaria. L’Iniziativa Globale per la Malattia Polmonare Cronica Ostruttiva (GOLD) assegna all’uso degli antibiotici per le esacerbazioni della BPCO una valutazione di evidenza di categoria B.

Virus respiratori e riacutizzazioni della BPCO

I virus respiratori sono identificati nel 30-50% di tutte le esacerbazioni della BPCO. Tuttavia, si trova anche in >10% dei pazienti in uno stato di malattia stabile in qualsiasi momento. I virus più comunemente rilevati nella BPCO includono il rhinovirus, l’influenza e il virus respiratorio sinciziale (RSV). In contrasto con l’incertezza sul modo in cui i batteri scatenano le esacerbazioni, gli studi sperimentali sulla carica virale hanno confermato un legame causale diretto tra le infezioni virali e le esacerbazioni della BPCO.

Dato che le esacerbazioni della BPCO causate da virus sono caratterizzate da sintomi prolungati e fastidiosi, i vaccini e i trattamenti antivirali potrebbero essere utili. Diversi RCT e grandi studi sul mondo reale hanno dimostrato che la vaccinazione antinfluenzale è altamente efficace nel ridurre la frequenza delle esacerbazioni della BPCO. In pratica, però, l’influenza viene sottodiagnosticata durante le esacerbazioni.

Manca ancora un biomarcatore preciso che possa confermare l’eziologia virale delle esacerbazioni. I sintomi di un’infezione respiratoria superiore o di un raffreddore possono coincidere o precedere le esacerbazioni associate ai virus. Tuttavia, l’accuratezza diagnostica di questo approccio è limitata.

Esacerbazioni dovute all’infiammazione eosinofila delle vie aeree

L’infiammazione delle vie aeree nella BPCO comprende la presenza di varie cellule infiammatorie, come neutrofili, linfociti T CD8 +, mastociti, eosinofili e macrofagi. Fino a poco tempo fa, la BPCO era considerata una malattia infiammatoria mediata principalmente dai neutrofili. Tuttavia, nel 20-40% dei pazienti con BPCO è stata riscontrata un’infiammazione eosinofila delle vie aeree, sia durante la fase stabile che durante le esacerbazioni, anche dopo aver escluso i pazienti con asma concomitante. È interessante notare che questi pazienti rispondono meglio alla terapia con corticosteroidi. La conta degli eosinofili nel sangue si correla relativamente bene con i livelli di eosinofili nell’espettorato e nelle vie aeree e potrebbe essere utilizzata come misura surrogata dell’eosinofilia delle vie aeree nella BPCO.

Nella BPCO stabile, una conta più alta di eosinofili nel sangue è associata a un aumento del rischio di esacerbazioni future, soprattutto di esacerbazioni eosinofile. È anche un predittore della risposta al trattamento (riduzione dell’esacerbazione) con ICS.

Le esacerbazioni della BPCO caratterizzate da una maggiore infiammazione eosinofila delle vie aeree sono generalmente più lievi, essendo associate a una minore mortalità e a una minore durata della degenza ospedaliera. Le infezioni batteriche sono raramente presenti, mentre la presenza di infezioni virali nelle esacerbazioni eosinofile rimane controversa. Un aumento della conta degli eosinofili nel sangue durante le esacerbazioni è indicativo della risposta clinica ai corticosteroidi orali.
Una migliore caratterizzazione del fenotipo della BPCO eosinofila può consentire l’introduzione di strategie terapeutiche più mirate. Questo potrebbe limitare l’uso dei corticosteroidi in un gruppo di pazienti con una bassa conta di eosinofili.

Medicina di precisione per prevenire le esacerbazioni

La prevenzione delle esacerbazioni è un obiettivo terapeutico critico nella BPCO stabile. La maggior parte dei trattamenti disponibili affrontano questo problema in una certa misura, come dimostrano gli studi randomizzati e controllati su pazienti con BPCO e frequenti esacerbazioni.

In uno studio, l’aggiunta di un ICS (fluticasone furoato) ha ridotto in modo consistente la frequenza delle esacerbazioni trattate con corticosteroidi sistemici da soli o con antibiotici e corticosteroidi sistemici (il trattamento è stato deciso dal medico responsabile). D’altra parte, il fluticasone ha portato ad un aumento del 12% della frequenza delle esacerbazioni trattate con i soli antibiotici rispetto al placebo.

I risultati del confronto tra l’indacaterolo glicopirronio e l’indaco. fluticasone salmeterolo sulle esacerbazioni della BPCO ha dimostrato che la combinazione di un beta agonista a lunga durata d’azione (indacaterolo) con un antimuscarinico a lunga durata d’azione (glicopirronio) ha ridotto significativamente il tasso di esacerbazioni moderate o gravi trattate con antibiotici o con antibiotici e corticosteroidi sistemici rispetto alla combinazione di un beta agonista a lunga durata d’azione (salmeterolo) con un ICS (fluticasone propionato).

Tali osservazioni suggeriscono che i broncodilatatori a lunga durata d’azione sono efficaci nella prevenzione di tutti i sottotipi di esacerbazioni, portano Mathioudakis et al. off. D’altra parte, gli ICS possono essere più efficaci nelle persone con frequenti esacerbazioni eosinofile, ma dovrebbero essere evitati nei pazienti con esacerbazioni batteriche ricorrenti. Sono necessarie ulteriori ricerche per convalidare questi risultati e valutare il ruolo dei diversi farmaci nei gruppi di pazienti definiti per le esacerbazioni.

Il futuro della gestione della BPCO

La valutazione, la gestione e la prevenzione delle esacerbazioni probabilmente cambieranno in modo significativo in futuro, riassumono gli autori della ricerca. L’eterogeneità dei meccanismi e degli esiti delle esacerbazioni della BPCO può essere affrontata con un raggruppamento eziologico. Pertanto, la sfida più grande è sviluppare e convalidare biomarcatori accurati per la caratterizzazione precoce dei diversi tipi di esacerbazioni, oltre alle forme batteriche, virali ed eosinofile presentate. Tali biomarcatori potrebbero facilitare l’ottimizzazione della gestione delle esacerbazioni e lo sviluppo di nuovi trattamenti mirati. Poiché la maggior parte delle esacerbazioni viene trattata nell’assistenza primaria, i biomarcatori selezionati devono essere rapidi, vicini al paziente e facili da misurare per facilitare l’implementazione nell’assistenza primaria. Questo probabilmente migliora gli esiti clinici delle esacerbazioni, ma anche della BPCO in generale.

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