Gli ultimi sviluppi nel campo dell’immunoterapia

L’approvazione sul mercato degli inibitori del checkpoint ha migliorato in modo duraturo le possibilità di trattamento del melanoma. Negli studi a lungo termine sono stati raggiunti tassi di sopravvivenza impressionanti. Sebbene ci siano ancora molte questioni aperte, come la gestione degli effetti collaterali, i moderni immunoterapici sono tra i candidati più promettenti per la terapia del cancro della pelle nera.

Soprattutto nel trattamento del melanoma metastatico non resecabile, l’immunoterapia svolge oggi un ruolo importante accanto alla terapia mirata (inibitori di BRAF e MEK, tra gli altri) [1]. Lo spettro degli immunoterapici approvati è in continua espansione. In Svizzera, i seguenti inibitori del checkpoint sono attualmente approvati per il trattamento del melanoma [2,3]: Ipiliumumab ^(Yervoy®), che appartiene al CTLA-4, e gli inibitori del PD1 nivolumab ^(Opdivo®) e pembrolizumab ^(Keytruda®). Contrastando la disattivazione del sistema immunitario, gli inibitori del checkpoint consentono alle cellule immunitarie di attaccare nuovamente il tumore.

Alti tassi di sopravvivenza a 5 anni nello studio a lungo termine

I risultati dello studio randomizzato CheckMate 067 nei pazienti con melanoma metastatico sono promettenti [4]. I partecipanti allo studio sono stati assegnati ai seguenti tre bracci di trattamento: Combinazione nivolumab più ipilimumab o trattamento con nivolumab da solo o monoterapia con ipilimumab. In passato, questi inibitori del checkpoint hanno portato a tassi di remissione impressionanti e di lunga durata. In questo studio, questa tendenza è stata confermata dopo 5 anni nella coorte che ha ricevuto la combinazione di nivolumab più ipilimumab: È stata raggiunta una sopravvivenza a 5 anni del 52%. Nella condizione nivolumab, questa percentuale era del 44% e con ipilimumab del 26%. Nella coorte nivolumab/ipilimumab, il 36% dei pazienti era libero da progressione dopo 5 anni. Il successo di queste terapie è in qualche modo oscurato dalla tossicità relativamente elevata – così anche in questo studio, poco più della metà dei pazienti nella condizione nivolumab/ipilimumab ha sperimentato effetti collaterali di grado 3 e 4 [4].

L’efficacia di ipilimumab è stata dimostrata già anni fa in uno studio che ha coinvolto quasi 700 pazienti con tumore della pelle nera in fase avanzata [5]. Sebbene i successi terapeutici fossero promettenti, la percentuale di coloro che non rispondevano al trattamento era di circa il 25% [5]. In particolare, ci sono grandi speranze per i più recenti inibitori del checkpoint, che hanno come bersaglio la molecola di superficie PD-1. Anche l’inibizione del percorso PD-1 promuove la lotta contro le cellule tumorali, ma sembra avere effetti collaterali leggermente meno pericolosi rispetto al CTLA-4. Uno studio del 2012 con l’inibitore PD-1 nivolumab è stato incoraggiante [6]. Circa un quarto dei pazienti con cancro della pelle avanzato ha risposto al trattamento.

La gestione degli effetti collaterali è una sfida

L’espansione delle aree di indicazione è accompagnata da un aumento dei pazienti con eventi avversi associati all’immunoterapia (IRAE) [7]. Questi sono diversi dagli effetti collaterali legati alla chemioterapia. Alopecia, vomito, alterazioni dell’emocromo e infezioni sono rare, ma possono verificarsi vari fenomeni autoimmuni [7]. Pertanto, i pazienti oncologici che presentano nuovi sintomi di questo tipo devono contattare il proprio oncologo. Se necessario, l’immunoterapia deve essere sospesa  e, in caso di effetti collaterali gravi e inaspettati, deve essere fatta una segnalazione al Centro di Farmacovigilanza [7]. La gravità degli IRAE e le implicazioni associate per l’ulteriore corso della terapia vengono valutate utilizzando i Criteri di Terminologia Comune per gli Eventi Avversi (CTCAE), che classificano gli IRAE in lievi (grado 1-2), moderati (grado 3) e gravi (grado 3). 3) e pesante (grado 4) Effetti collaterali [8–10]. L’IRAE può portare a varie alterazioni cutanee che assomigliano a modelli di malattie dermatologiche classiche (ad esempio, vasculite, pemfigo, sindrome di Stevens-Johnson) e causare un’esacerbazione di una malattia cutanea autoimmune preesistente. Nelle esacerbazioni della psoriasi, il problema è che la terapia con l’anticorpo anti-interleuchina-17 secukinumab, sebbene efficace, è probabilmente associata alla perdita della risposta tumorale [11].

Letteratura:

1. Olah J: Aggiornamento sull’immunoterapia nel melanoma metastatico. Prof. Dr. Judit Olah, Revisione e aggiornamenti, Melanoma, Congresso EADV, Madrid, 11.10.2019.
2. Swissmedic, www.swissmedic.ch
3. Compendio svizzero dei farmaci, https://compendium.ch
4. Larkin JMG, et al: Esiti di sopravvivenza a 5 anni dello studio CheckMate 067 di fase III della terapia di combinazione nivolumab più ipilimumab (NIVO1IPI) nel melanoma avanzato, Annals of Oncology 2019; 30: Supplemento 5, www.annalsofoncology.org
5. Hodi FS, et al: Miglioramento della sopravvivenza con ipilimumab nei pazienti con melanoma metastatico. N Engl J Med 2010; 363(8): 711-723.
6. Topalian SL, et al: Sicurezza, attività e correlazioni immunitarie dell’anticorpo anti-PD-1 nel cancro. N Engl J Med 2012; 366(26): 2443-2454.
7. Gautschi O, et al: Aggiornamento 2019: Effetti collaterali delle immunoterapie oncologiche, Swiss Med Forum 2019; 19(0910): 159-163.
8. Haanen JBAG; Comitato Linee Guida ESMO. Gestione delle tossicità da immunoterapia: Linee guida di pratica clinica ESMO per la diagnosi, il trattamento e il follow-up. Ann Oncol 2017; 28(Suppl4): iv119-iv142.
9. Brahmer JR, et al; National Comprehensive Cancer Network. Gestione degli eventi avversi correlati all’immunità nei pazienti trattati con terapia con inibitori del checkpoint immunitario: linea guida di pratica clinica della Società Americana di Oncologia Clinica. J Clin Oncol 2018; 36(17): 1714-1768.
10. Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD: Eventi avversi correlati all’immunità associati al blocco del checkpoint immunitario. N Engl J Med 2018; 378(2): 158-168.
11. Esfahani K, Miller WH Jr: Inversione della tossicità autoimmune e perdita della risposta tumorale mediante il blocco dell’interleuchina-17. N Engl J Med 2017; 376(20): 1989-1991.

PRATICA DERMATOLOGICA 2020; 30(2): 32