Los últimos avances en el campo de la inmunoterapia

La aprobación en el mercado de los inhibidores de puntos de control ha mejorado de forma sostenible las opciones para el tratamiento del melanoma. En estudios a largo plazo se han logrado tasas de supervivencia impresionantes. Aunque todavía quedan muchas cuestiones abiertas, como la gestión de los efectos secundarios, los inmunoterápicos modernos se encuentran entre los candidatos esperanzadores para la terapia del cáncer de piel negra.

Especialmente en el tratamiento del melanoma metastásico no resecable, la inmunoterapia desempeña ahora un papel importante junto a la terapia dirigida (inhibidores de BRAF y MEK, entre otros) [1]. El espectro de inmunoterapias aprobadas se amplía continuamente. En Suiza, los siguientes inhibidores de los puntos de control están actualmente aprobados para el tratamiento del melanoma [2,3]: Ipiliumumab ^(Yervoy®), que pertenece a CTLA-4, y los inhibidores de PD1 nivolumab ^(Opdivo®) y pembrolizumab ^(Keytruda®). Al contrarrestar la desactivación del sistema inmunitario, los inhibidores de los puntos de control permiten que las células inmunitarias ataquen de nuevo al tumor.

Altas tasas de supervivencia a 5 años en un estudio a largo plazo

Los resultados del ensayo aleatorizado CheckMate 067 en pacientes con melanoma metastásico son prometedores [4]. Los participantes en el estudio fueron asignados a los tres brazos de tratamiento siguientes: Combinación de nivolumab más ipilimumab o tratamiento con nivolumab solo o monoterapia con ipilimumab. En el pasado, estos inhibidores de los puntos de control condujeron a tasas de remisión impresionantes y a una remisión duradera. En este estudio, esta tendencia se confirmó después de 5 años en la cohorte que recibió la combinación de nivolumab más ipilimumab: Se logró una supervivencia a 5 años del 52%. En el caso del nivolumab, esta proporción fue del 44% y en el del ipilimumab del 26%. En la cohorte de nivolumab/ipilimumab, el 36% de los pacientes estaban libres de progresión después de 5 años. El éxito de estas terapias se ve ensombrecido en cierta medida por la toxicidad relativamente elevada; así, también en este estudio, algo más de la mitad de los pacientes del grupo nivolumab/ipilimumab experimentaron efectos secundarios de grado 3 y 4 [4].

La eficacia del ipilimumab ya se demostró hace años en un estudio en el que participaron casi 700 pacientes con cáncer de piel avanzado de raza negra [5]. Aunque los éxitos terapéuticos fueron prometedores, la proporción de los que no respondieron al tratamiento fue de alrededor del 25% [5]. En particular, hay grandes esperanzas puestas en los nuevos inhibidores de los puntos de control dirigidos contra la molécula de superficie PD-1. La inhibición de la vía PD-1 también favorece la lucha contra las células cancerosas, pero parece tener efectos secundarios algo menos peligrosos que el CTLA-4. Un estudio de 2012 con el inhibidor de PD-1 nivolumab fue alentador [6]. Aproximadamente una cuarta parte de los pacientes con cáncer de piel avanzado respondieron al tratamiento.

La gestión de los efectos secundarios es un reto

La ampliación de las áreas de indicación va acompañada de un aumento de los pacientes con acontecimientos adversos asociados a la inmunoterapia (IRAE) [7]. Son diferentes de los efectos secundarios relacionados con la quimioterapia. La alopecia, los vómitos, los cambios en el hemograma y las infecciones son poco frecuentes, pero pueden producirse diversos fenómenos autoinmunes [7]. Por lo tanto, los pacientes oncológicos que presenten nuevos síntomas de este tipo deben ponerse en contacto con su oncólogo. Si es necesario, la inmunoterapia debe pausarse , y en caso de efectos secundarios graves e inesperados, debe informarse al Centro de Farmacovigilancia [7]. La gravedad de la IRAE y las implicaciones asociadas para el curso posterior de la terapia se evalúan mediante los Criterios Terminológicos Comunes para Efectos Adversos (CTCAE), que clasifican la IRAE en leve (grado 1-2), moderada (grado 3) y grave (grado 3). 3) y pesado (grado 4) Efectos secundarios [8–10]. La IRAE puede provocar diversos cambios cutáneos que se asemejan a los patrones clásicos de las enfermedades dermatológicas (por ejemplo, vasculitis, pénfigo, síndrome de Stevens-Johnson) y causar una exacerbación de una enfermedad cutánea autoinmune preexistente. En las exacerbaciones de la psoriasis, el problema es que la terapia con el anticuerpo anti-interleucina-17 secukinumab, aunque eficaz, se asocia probablemente con la pérdida de respuesta tumoral [11].

Literatura:

1. Olah J: Actualización de la inmunoterapia en el melanoma metastásico. Prof. Dra. Judit Olah, Revisión y actualizaciones, Melanoma, Congreso de la EADV, Madrid, 11.10.2019.
2. Swissmedic, www.swissmedic.ch
3. Compendio suizo de medicamentos, https://compendium.ch
4. Larkin JMG, et al: 5-year survival outcomes of the CheckMate 067 phase III trial of nivolumab plus ipilimumab (NIVO1IPI) combination therapy in advanced melanoma, Annals of Oncology 2019; 30: Supplement 5, www.annalsofoncology.org
5. Hodi FS, et al: Mejora de la supervivencia con ipilimumab en pacientes con melanoma metastásico. N Engl J Med 2010; 363(8): 711-723.
6. Topalian SL, et al: Seguridad, actividad y correlatos inmunológicos del anticuerpo anti-PD-1 en el cáncer. N Engl J Med 2012; 366(26): 2443-2454.
7. Gautschi O, et al: Actualización 2019: Efectos secundarios de las inmunoterapias oncológicas, Swiss Med Forum 2019; 19(0910): 159-163.
8. Haanen JBAG; Comité de Directrices de la ESMO. Manejo de las toxicidades de la inmunoterapia: Guías de práctica clínica de la ESMO para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento. Ann Oncol 2017; 28(Suppl4): iv119-iv142.
9. Brahmer JR, et al; Red Nacional Integral del Cáncer. Manejo de los acontecimientos adversos relacionados con la inmunidad en pacientes tratados con terapia de inhibidores de puntos de control inmunitario: Directriz de práctica clínica de la Sociedad Americana de Oncología Clínica. J Clin Oncol 2018; 36(17): 1714-1768.
10. Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD: Efectos adversos relacionados con la inmunidad asociados al bloqueo de los puntos de control inmunitario. N Engl J Med 2018; 378(2): 158-168.
11. Esfahani K, Miller WH Jr: Reversión de la toxicidad autoinmune y de la pérdida de respuesta tumoral mediante el bloqueo de la interleucina-17. N Engl J Med 2017; 376(20): 1989-1991.

PRÁCTICA DERMATOLÓGICA 2020; 30(2): 32