Terapia sistemica in transizione

Finora, il trattamento sistemico della dermatite atopica è stato messo in ombra dai rischi di effetti collaterali. Dupilumab, un biologico che ha dimostrato di essere altamente efficace e sicuro, è disponibile come alternativa per gli adulti con dermatite atopica da moderata a grave dallo scorso anno. L’approvazione sul mercato di questo anticorpo monoclonale ha cambiato in modo significativo lo spettro terapeutico per questa indicazione.

A differenza delle opzioni terapeutiche sistemiche convenzionali, i biologici influenzano in modo specifico alcuni processi cellulari, riducendo il rischio di effetti collaterali. Dupilumab è il primo biologico che modifica efficacemente la fisiopatologia delle malattie allergiche mediate da Th2 e ha un buon profilo di sicurezza [1]. Fino all’approvazione di questo anticorpo monoclonale, le terapie sistemiche per la dermatite atopica da moderata a grave erano limitate ai glucocorticoidi orali, alla ciclosporina e alle sostanze off-label (ad esempio azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato) [2]. I glucocorticoidi orali mostrano un chiaro effetto, ma il trattamento a lungo termine non è raccomandato a causa dei rischi di effetti collaterali (ad esempio, atrofia cutanea e muscolare, osteoporosi, aumento dei livelli di zucchero nel sangue). La ciclosporina smorza la risposta immunitaria e quindi inibisce anche il processo infiammatorio. Questo principio attivo può anche provocare effetti collaterali indesiderati se assunto per un periodo di tempo più lungo (ad esempio, compromissione della funzione renale). I terapici off-label (ad esempio, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato) sono talvolta utilizzati negli adulti quando altri trattamenti non sono efficaci a causa della risposta insufficiente o degli effetti collaterali.

I processi mediati dalle cellule Th2 come bersaglio terapeutico di dupilumab

Il rischio di effetti collaterali viene ridotto attraverso un intervento mirato nel processo della malattia. Poiché i biologici non possono essere assorbiti dalla membrana mucosa del tratto gastrointestinale a causa della loro struttura, non vengono assunti sotto forma di compresse, ma iniettati per via sottocutanea. Dupilumab (Dupixent®) [3] è disponibile come siringa pre-riempita nel dosaggio prescritto e può essere auto-somministrato dai pazienti dopo le istruzioni del medico. Il composto, prodotto da cellule ovariche di criceto cinese mediante la tecnologia del DNA ricombinante, è un anticorpo monoclonale IgG4 umano che si lega alla subunità alfa del recettore IL4, inibendo le vie di segnalazione IL4/IL13 [4]. Questa down-regulation dei processi infiammatori mediati dai Th2 rende il dupilumab efficace in varie malattie allergiche [5]. Le risposte immunitarie mediate dalle cellule di tipo 2 helper (Th2) svolgono un ruolo importante nella patogenesi della dermatite atopica, secernendo quantità eccessive di IL4 e IL13. Queste due citochine stimolano la formazione di anticorpi IgE, determinando una reazione di difesa infiammatoria nei confronti delle sostanze irritanti. Di conseguenza, si può sviluppare un circolo vizioso di barriera cutanea disturbata, penetrazione di sostanze irritanti, infiammazione, prurito e grattamento insopportabili e ulteriori danni alla pelle. Un danno molto grave alla pelle può portare a un’infiammazione cronica (panoramica 1) e può verificarsi una riduzione secondaria della funzione barriera a causa dell’infiammazione, che si basa su un’interazione fase-dipendente tra cheratinociti, cellule dendritiche, mastociti cutanei e linfociti T con le corrispondenti citochine proinfiammatorie [2]. A livello molecolare, dupilumab ha portato a una riduzione della firma di oltre 800 geni coinvolti nella dermatite atopica, compresi quelli per le chemochine Th2, la proliferazione delle cellule T e le cellule dendritiche [6]. La ricerca sui diversi bersagli cellulari di dupilumab è ancora in corso [1].

Trattamento adattato alla gravità

La dermatite atopica si basa su una patogenesi multifattoriale [7]: Ci sono disposizioni genetiche per quanto riguarda un disturbo della funzione di barriera epidermica e disregolazioni complesse del sistema immunitario già menzionate, con una tendenza a sviluppare una sensibilizzazione mediata dalle IgE. (Fig.1). I fattori scatenanti esogeni includono le sostanze irritanti (ad esempio, i detergenti), il contatto prolungato o ripetuto con l’acqua, l’alta temperatura dell’aria e la sudorazione, e i fattori di stress psicosociale [7]. La gravità dei sintomi può variare notevolmente tra gli individui e nelle diverse fasi della malattia. Circa la metà di tutte le persone colpite sperimenta un eczema da moderato a grave almeno in parte [8]. Le forme molto gravi di neurodermite colpiscono circa l’8% dei pazienti. Per adattare la terapia al decorso della malattia nel miglior modo possibile, è necessaria una valutazione dei sintomi, tenendo conto delle informazioni oggettive e soggettive. Gli strumenti di misurazione convalidati SCORAD (Scoring Atopic Dermatitis) e EASI (Eczema Area and Severity Index) sono adatti a registrare il grado di gravità e a misurare la progressione nella pratica clinica quotidiana [2]. (Fig. 2). Il prurito spesso insopportabile e persistente è percepito come particolarmente fastidioso dalla maggior parte dei pazienti con dermatite atopica grave e può portare a un ciclo prurito-graffio. Per cogliere le diverse dimensioni della qualità di vita compromessa, si può utilizzare l’Indice di Qualità di Vita Dermatologica (DLQI). Soprattutto nelle forme gravi di dermatite atopica, la sola terapia topica spesso non è sufficiente, per cui è necessario un trattamento sistemico. La prescrizione di agenti sistemici somministrati per via orale o sottocutanea è collocata al livello 4 nello schema di livelli ancora valido [2]:

Fase 1: pelle secca: terapia topica di base/cura della pelle; evitare o ridurre i fattori provocanti.
Fase 2: eczema lieve: misure necessarie della fase 1 più agenti antipruriginosi e antinfiammatori; glucocorticoidi topici leggeri e/o (a partire dai 3 anni di età) inibitori topici della calcineurina.
Fase 3: eczema moderato: misure necessarie delle fasi 1-2 più glucocorticoidi topici (classe 2 – 3) e/o (a partire dai 3 anni) inibitori topici della calcineurina.
Fase 4: eczema grave persistente: misure necessarie delle fasi 1-3 più terapia immunomodulante sistemica (compresse/iniezioni per regolare il sistema immunitario).

Letteratura:

Harb H, Chatila TA: Meccanismi di Dupilumab. Allergia clinica e sperimentale 2020; 50(1): 5-14. https://doi.org/10.1111/cea.13491
AWMF: Linea guida Neurodermatite [eczema atopico; dermatite atopica] Fase di sviluppo: S2k. Numero di registro AWMF: 013-027 Versione lunga, www.awmf.org
Compendio svizzero dei farmaci: Dupixent, www.compendium.ch
Agenzia Europea dei Medicinali: Dupixent. Informazioni sul prodotto, riassunto delle caratteristiche del prodotto, www.ema.europa.eu
Del Rosso JQ: Terapie con anticorpi monoclonali per la dermatite atopica: a che punto siamo ora nello spettro della gestione della malattia? J Clin Aesthet Dermatol. 2019;12(2): 39-41.
Hamilton JD, et al: Dupilumab migliora la firma molecolare nella pelle dei pazienti con dermatite atopica da moderata a grave. J Allergy Clin Immunol 2014; 134(6): 1293-1300.
Trautmann A, et al: Eczema atopico. Allergologia in Klinik und Praxis 2018, DOI: 10.1055/b-0037-147082, www.thieme-connect.de
Deutsche Haut- und Allergiehilfe e.V., www.dha-schwere-neurodermitis.de
Gandhi NA, et al.: Puntare sui fattori chiave prossimali dell’infiammazione di tipo 2 nella malattia. Nat Rev Drug Discov 2015; 15: 35-50.
Noda, et al: La rivoluzione traslazionale e l’uso dei biologici nei pazienti con malattie infiammatorie della pelle. J Allergy Clin Immunol 2015; 135: 324-336.