L’inibizione di BCL-2 rappresenta una pietra miliare nella storia del trattamento del cancro del sangue. Approvata per il trattamento della leucemia linfocitica cronica (CLL) recidivata o refrattaria, la piccola molecola orale viene ora studiata anche per il trattamento della leucemia mieloide acuta (AML) e altre indicazioni.
Il legame selettivo dell’inibitore con la proteina anti-apoptotica BCL-2 solubilizza le proteine come BIM e BAX. Questi interagiscono e ripristinano la cascata di segnalazione della morte cellulare programmata. Il rilascio di citocromo c dai mitocondri attiva le caspasi, che alla fine portano all’apoptosi della cellula tumorale. La dipendenza delle cellule maligne dalle proteine che promuovono la sopravvivenza è stata dimostrata in diverse malattie ematologiche. La sovraespressione di BCL-2 non si trova solo nella LLC, ma anche nella LAM, nella leucemia linfoblastica acuta (ALL), nel linfoma follicolare (FL), nel linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) e in vari tumori solidi, ha dimostrato il Prof. Thorsten Zenz, MD, Zurigo. Ora si sa anche che gli inibitori di BCL-2 possono indurre l’apoptosi sia da soli che in combinazione con agenti che aumentano la dipendenza da BCL-2. Questo risultato è stato alla base di ulteriori studi per indagare l’uso di venetoclax (Venclyxto®) in altre indicazioni.
Sviluppo della terapia nella LLC
In caso di progressione della leucemia linfatica cronica durante o dopo il trattamento con ibrutinib, l’inibitore di BCL-2 ha ottenuto risultati promettenti in un’analisi ad interim di uno studio di fase II multicentrico, in aperto e non randomizzato. Dopo un periodo di osservazione mediano di 14 mesi, il 65% dei pazienti ha mostrato una risposta secondo i criteri iwCLL. Il 9% ha avuto una remissione completa o una remissione completa con recupero incompleto nel midollo osseo, il 3% una remissione parziale nodulare e il 52% una remissione parziale. La sopravvivenza libera da progressione dopo dodici mesi è stata del 75%, come riportato dall’Assoc. Prof. PD Dr. Philipp Staber, Vienna.
Anche gli attuali risultati del follow-up di tre anni dello studio MURANO, multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase III, che ha analizzato venetoclax in combinazione con rituximab nei pazienti con CLL recidivata o refrattaria rispetto a bendamustina più rituximab, sono impressionanti. La sopravvivenza libera da progressione è stata del 71,4% contro il 15,2%. “C’era anche un tasso più alto di malattia minima residua non rilevabile, pari al 62%, che è stato mantenuto durante la successiva monoterapia con venetoclax”, ha detto l’esperto. “L’algoritmo terapeutico per il trattamentodi seconda linea della LLC dovrebbe essere riconsiderato in base a questi dati”.
Ma qualcosa potrebbe accadere anche nella terapia di prima linea, guardando ai risultati dello studio clinico randomizzato di fase 3 CLL14. Lo studio ha analizzato la combinazione di venetoclax più obinutuzumab rispetto a obinutuzumab più clorambucile nei pazienti con LLC con malattia coesistente che non avevano ricevuto un trattamento precedente. La sopravvivenza libera da progressione a 24 mesi è stata dell’88,2% contro il 64,1%.
Alternative alla chemioterapia classica
Nella leucemia mieloide acuta, l’inibitore di BCL-2 in combinazione con l’azacitidina provoca un’inibizione della fosforilazione ossidativa nelle cellule staminali dell’AML, il Dr. Christoph Röllig, PD, Dresda, ha spiegato la modalità d’azione del nuovo approccio terapeutico efficace nei pazienti anziani con AML diagnosticata per la prima volta. Una combinazione di venetoclax con HMA potrebbe anche sostituire la chemioterapia intensiva, come suggeriscono i risultati degli studi iniziali.
Fonte: Simposio “The Next Chapter In BCL-2 Inhibition” in occasione del SOHC, 28 giugno 2019, Zurigo.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2019; 7(4): 30 (pubblicato il 20.9.19, prima della stampa).
