Gli esperti hanno fornito informazioni sullo stato attuale dell’immunoterapia combinata, sul blocco del checkpoint immunitario adiuvante e sulla sopravvivenza a lungo termine dopo la terapia con l’inibitore PD-1 nel corso di due simposi satellitari al Congresso tedesco sul cancro della pelle.
I tassi di sopravvivenza a lungo termine ottenibili con il doppio blocco del checkpoint immunitario con nivolumab e ipilimumab nei pazienti con melanoma metastatico o non resecabile sono impressionanti. Il trattamento adiuvante con nivolumab ottiene più effetti con meno effetti collaterali rispetto a ipilimumab. Le possibilità di rimanere liberi dal tumore a lungo termine aumentano in modo significativo con il nivolumab adiuvante. I dati a 4 e persino a 5 anni dimostrano un’efficacia antitumorale duratura in molti pazienti che hanno risposto al trattamento con pembrolizumab.
Maggiore sopravvivenza a lungo termine con l’immunoterapia combinata
L’effetto dell’immunoterapia del melanoma maligno può essere aumentato se si utilizzano in combinazione due inibitori del checkpoint con obiettivi diversi. L’anticorpo CTLA-4 ipilimumab (Yervoy®) abolisce l’arresto dell’attività delle cellule T ottenuto tramite il checkpoint immunitario CTLA-4 nella fase di priming dell’attivazione delle cellule T nei linfonodi. Gli anticorpi PD-1, come Nivolumab (Opdivo®), invece, possono attivare l’attività delle cellule T nel tessuto tumorale nella fase effettrice, che viene disattivata tramite il checkpoint immunitario PD-1. Il doppio blocco del checkpoint con nivolumab più ipilimumab è stato confrontato con le due monoterapie nello studio randomizzato di fase III Check-Mate 067, in doppio cieco. Lo studio ha coinvolto 945 pazienti con melanoma maligno metastatico o non resecabile. L’Ipilimumab è stato trattato per tre mesi – quattro cicli ogni tre settimane. I pazienti nel braccio di terapia combinata hanno ricevuto anche nivolumab durante i quattro cicli, poi nivolumab in monoterapia ogni due settimane. Dopo tre anni, la sopravvivenza libera da progressione è stata raggiunta nel 10% con la monoterapia con ipilimumab, nel 32% con la monoterapia con nivolumab e nel 39% con la terapia combinata [1]. Il tasso di sopravvivenza globale a 3 anni è stato del 34%, 52% e 58%, rispettivamente [1]. Dopo tre anni, il 20%, il 45% e il 59% dei pazienti non ha avuto bisogno di alcuna terapia di follow-up, rispettivamente [1].
Il profilo di sicurezza della terapia combinata era coerente con gli studi precedenti, ha detto il Prof. Dirk Schadendorf, Essen, MD. Anche i pazienti che interrompono il trattamento a causa degli effetti collaterali possono trarre beneficio dalla terapia combinata. Questo è il risultato di un’analisi congiunta di studi randomizzati di fase II/III. La sopravvivenza globale dopo 18 mesi era paragonabile nei pazienti che interrompevano il trattamento e in quelli che non lo interrompevano (67% vs. 62%) [2].
Monoterapia adiuvante di successo con nivolumab
L’inibizione del checkpoint sta per entrare nel setting adiuvante della terapia del melanoma, ha riferito il Prof. Ralf Gutzmer, Hannover, MD. Nonostante l’asportazione completa del tessuto tumorale, le micrometastasi invisibili che rimangono nell’organismo possono causare una recidiva. È stato quindi necessario verificare se le immunoterapie sono adatte per eliminare i residui tumorali microscopici. Nello studio EORTC-18071, la terapia adiuvante con ipilimumab si è dimostrata vantaggiosa rispetto al placebo nei pazienti in stadio III dopo la resezione completa, in termini di sopravvivenza libera da recidiva e complessiva. Lo studio randomizzato in doppio cieco di fase III Check-Mate 238 ha testato la terapia adiuvante con nivolumab rispetto alla terapia adiuvante con ipilimumab. Lo studio ha coinvolto 906 pazienti in stadio IIIB, IIIC o IV dopo resezione completa di metastasi linfonodali regionali o a distanza [3]. Con una durata del trattamento fino a un anno, metà dei pazienti ha ricevuto nivolumab 3 mg per kg infuso per via endovenosa ogni due settimane e l’altra metà ha ricevuto dosi elevate di ipilimumab (per l’induzione 10 mg per kg quattro volte ogni tre settimane, poi un’infusione ogni dodici settimane nella fase di mantenimento). La terapia con Nivolumab ha ottenuto un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da recidiva. Dopo dodici mesi, il tasso di sopravvivenza libera da recidiva era del 70,5% (contro il 60,8% nel gruppo ipilimumab), dopo 18 mesi del 66,4% (contro il 52,7%) [3] e dopo due anni del 62,6% (contro il 50,2%) [4]. Il nivolumab adiuvante ha avuto un chiaro vantaggio rispetto all’ipilimumab in termini di effetti collaterali. Gli eventi avversi di grado 3 o 4 associati alla terapia si sono verificati nel 14,4% dei pazienti nel gruppo nivolumab e nel 45,9% nel gruppo ipilimumab [3]. A causa degli effetti collaterali, il 9,7% e il 42,6% dei pazienti hanno interrotto la terapia prematuramente. In media, i pazienti hanno ricevuto 24 dosi di nivolumab (26 totali possibili), ma solo quattro dosi di ipilimumab (sette totali possibili) [3]. Nivolumab come monoterapia è un’opzione di trattamento adiuvante recentemente approvata per il melanoma (durata massima del trattamento dodici mesi) per i pazienti con coinvolgimento linfonodale o metastasi a distanza dopo resezione completa, indipendentemente dallo stato di mutazione BRAF, ha riassunto il relatore.
Sopravvivenza a lungo termine a 4 e 5 anni con pembrolizumab
Il PD Dr. med. Martin Kaatz, Gera, ha riferito nuovi dati sulla sopravvivenza a lungo termine dei pazienti con melanoma avanzato trattati con l’anticorpo pembrolizumab (Keytruda®) diretto contro il recettore immunoregolatore PD-1. Nello studio KEYNOTE-006 [5], i pazienti con melanoma non resecabile o metastatico hanno ricevuto pembrolizumab (un’infusione ogni due o tre settimane per due anni) o ipilimumab (quattro dosi). In caso di progressione, era possibile un secondo periodo di trattamento con pembrolizumab. Il tasso di sopravvivenza globale a 4 anni è stato del 42% nei bracci di pembrolizumab in pool e del 34% nel braccio di ipilimumab. Dopo la progressione, il rinnovo della terapia con pembrolizumab ha ottenuto di nuovo una risposta nella maggior parte dei pazienti con una tollerabilità accettabile. Dopo una ricaduta, un secondo trattamento con pembrolizumab potrebbe quindi essere molto utile, ha detto il relatore. Nello studio KEYNOTE-001, 655 pazienti con melanoma avanzato sono stati trattati con pembrolizumab a tre dosi diverse. Il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni è stato del 34% [6]. Si tratta del più lungo follow-up della terapia con pembrolizumab nel melanoma. I dati confermano l’efficacia antitumorale duratura e robusta con un profilo di sicurezza gestibile, ha detto il relatore.
Fonte: Simposio satellite di Bristol-Myers Squibb e MSD, 28° Congresso tedesco sul cancro della pelle , 13-15 settembre 2018, Stoccarda (D)
Letteratura:
- Wolchok JD, et al: Sopravvivenza complessiva con nivolumab e ipilimumab combinati nel melanoma avanzato. N Engl J Med 2017; 377: 1345-1356.
- Schadendorf D, et al: Esiti di efficacia e sicurezza nei pazienti con melanoma avanzato che hanno interrotto il trattamento con nivolumab e ipilimumab a causa di eventi avversi: un’analisi congiunta di studi randomizzati di fase II e III. J Clin Oncol 2017; 35: 3807-3814.
- Weber J, et al: nivolumab adiuvante rispetto a ipilimumab nel melanoma resecato in stadio III o IV. N Engl J Med 2017; 377: 1824-1835.
- Weber J, et al: Terapia adiuvante con nivolumab rispetto a ipilimumab dopo resezione completa del melanoma in stadio III/IV: risultati aggiornati di uno studio di fase III (CheckMate 238). Riunione annuale ASCO 2018; abstract 9502.
- Long GV et al: Sopravvivenza a 4 anni ed esiti dopo l’interruzione di pembrolizumab dopo 2 anni in pazienti con melanoma avanzato naïve a ipilimumab in KEYNOTE-006. Riunione annuale ASCO 2018; abstract 9503.
- Hamid O, et al: Esiti di sopravvivenza a 5 anni nei pazienti con melanoma avanzato trattati con pembrolizumab in KEYNOTE-001. Riunione annuale ASCO 2018; abstract 9516.
PRATICA DERMATOLOGICA 2019; 29(1): 26-27
