La gioia di un uomo è il dolore di un altro.

La disfunzione erettile può essere fortemente limitante. Lo stesso vale per il contrario: se l’erezione persiste in modo permanente, può diventare davvero pericolosa. Cosa fare quando il tessuto erettile non si comporta come dovrebbe? E qual è il beneficio della sostituzione del testosterone in età avanzata?

Come si presenta la pratica dell’andrologia negli ultimi 15 anni? “Le scelte tematiche per una conferenza potrebbero includere la disfunzione erettile (DE), la curvatura del pene, il priapismo, l’eiaculazione precoce o l’ipogonadismo”, dice Ian Eardley, MD, Teaching Hospital Trust, Urologia, Leeds (Regno Unito). “Nel frattempo, abbiamo imparato, ad esempio, che la disfunzione erettile può (di solito) essere trattata bene con gli inibitori orali della PDE5, ma che il quadro cardiovascolare generale del paziente colpito non deve essere dimenticato nel processo di routine. Inoltre, la diagnosi e la consapevolezza del problema della carenza di testosterone sono aumentate. Sono state introdotte nuove terapie mediche per l’eiaculazione precoce e la malattia di Peyronie, ma hanno trovato un’accettazione limitata nella pratica internazionale. Inoltre, nel 2018 sono uscite molte nuove linee guida”.

Disfunzione erettile dopo la prostatectomia

Tra le altre cose, c’è una frase nelle nuove linee guida americane (AUA) sulla disfunzione erettile [1] che mette in discussione la pratica di alcuni urologi o fornitori di cure primarie (che seguono i pazienti): L’uso precoce di inibitori della PDE5 dopo la prostatectomia radicale o la radioterapia probabilmente non migliora la capacità di avere un’erezione spontanea – questo dovrebbe essere comunicato ai pazienti (livello di evidenza C). In linea di massima, una contraddizione rispetto allo studio italiano del 1997, con cui è iniziato il capitolo della cosiddetta “riabilitazione peniena”: A quel tempo, è stato possibile dimostrare che la funzione erettile spontanea di 30 uomini che avevano subito un intervento chirurgico era significativamente migliorata con le iniezioni intracavernose di alprostadil tre volte alla settimana, rispetto a nessun intervento nel corso del lungo periodo [2]. L’idea alla base, che si sarebbe affermata nella pratica di molti medici negli anni successivi, era di tipo preventivo: l’ossigenazione precoce e ripetuta del tessuto erettile riduce la fibrosi indotta dall’ipossia (Fig. 1) [3]. Per esempio, ai pazienti è stato consigliato di assumere un inibitore della PDE5 da tre a quattro volte alla settimana (o anche ogni notte) a intervalli giornalieri per circa un mese dopo la prostatectomia radicale. In un sondaggio del 2011 condotto su circa 600 membri dell’AUA, l’86% ha dichiarato di utilizzare una qualche forma di riabilitazione peniena, e poco più della metà l’ha messa a disposizione (in modo indifferenziato) di tutti i suoi pazienti. Gli inibitori della PDE5 erano di gran lunga la prima scelta. Studi come quello condotto da Padma-Nathan e colleghi nel 2008 [4] possono aver giocato un ruolo nella percezione degli inibitori della PDE5 come farmaci preventivi. Sebbene i tassi di risposta complessivi fossero bassi e quindi dovessero essere interrotti precocemente, lo studio ha riscontrato un chiaro vantaggio del sildenafil rispetto al placebo (27% vs. 4%) nelle erezioni spontanee dopo quasi un anno.

Ora, il fatto è che il primo studio citato è facile da criticare a causa delle sue dimensioni limitate e del fatto che lo stato erettile preoperatorio non ha giocato un ruolo. La funzione erettile spontanea non era oggettiva nei pazienti, cioè non era standardizzata o misurata. convalidati, sono stati determinati. E mentre negli anni successivi è diventato rapidamente chiaro che gli inibitori della PDE5 erano efficienti e sicuri nel trattamento della DE, il loro uso nella prevenzione (cioè per l’induzione a lungo termine di erezioni spontanee anche dopo la fine della terapia) è stato sempre più messo in dubbio. Oltre allo studio del 2008 sopra menzionato, ce n’era un altro del 2013 sul sildenafil [5], così come uno sul vardenafil (2008) [6] e sul tadalafil (2014) [7] – due dei quali, tra l’altro, sono stati condotti dallo stesso autore dello studio della metà degli anni ’90. Tutti hanno chiaramente mancato il loro endpoint primario di riabilitazione al termine della terapia, ma sono stati in grado di dimostrare la superiorità rispetto al placebo durante la fase di assunzione, in definitiva l’approccio terapeutico (piuttosto che preventivo). Per questo, probabilmente è sufficiente un uso del farmaco al bisogno . È chiaro che circa un terzo di tutti coloro che si sono sottoposti a un intervento chirurgico sono di nuovo in grado di avere erezioni spontanee dopo un anno abbondante. In questo periodo, circa la metà dei pazienti risponde nuovamente agli inibitori della PDE5.

Oggi, le prove sulla riabilitazione peniena sia per l’alprostadil intracavernoso e intrauretrale che per le tecniche di vuoto/vibrazione provengono da studi piccoli e problematici, senza alcun beneficio chiaramente dimostrato, mentre le prove sugli inibitori della PDE5 appaiono quantomeno contrastanti, con la stragrande maggioranza che non riesce a dimostrare un beneficio nemmeno in questo caso. “Pertanto, la cautela delle nuove Linee Guida è appropriata a questo punto”, ha spiegato il relatore. “Lo stesso vale per una nuova tecnica che si sta studiando nell’ED, chiamata terapia extracorporea a onde d’urto a bassa intensità (Li-SWT)”. Nelle linee guida europee (EAU) e americane (AUA), la procedura è ancora considerata sperimentale e non si possono fare raccomandazioni chiare (al massimo indicazioni deboli per l’uso nella DE organica lieve o in assenza di risposta agli inibitori della PDE5). Tuttavia, la ricerca nel campo della “terapia con onde d’urto extracorporee a bassa intensità” è attualmente più intensa rispetto ad altre aree della terapia ED.

La Li-SWT è apparsa per la prima volta sul palcoscenico professionale nel 2010, quando sono emerse indicazioni di una terapia efficace, persino di una possibile cura per la DE attraverso questa procedura. Rispetto all’uso per i calcoli renali, l’energia utilizzata per questo è di nuovo significativamente inferiore e si colloca nell’intervallo di 0,09 ^mJ/mm2. Oggi, ci sono numerose forme di rispetto. Protocolli di studio della Li-SWT, che vanno dai diversi dispositivi (dispositivi a onde d’urto lineari o focalizzate), al diverso numero e tipo di onde d’urto per sessione, alla diversa frequenza delle sessioni alla settimana. Gli studi sono stati finora di qualità variabile e in alcuni casi hanno attirato il sospetto di parzialità, motivo per cui le prove – comprese le corrispondenti meta-analisi [8], che hanno mostrato un beneficio piuttosto chiaro – sono ancora viste in modo piuttosto critico [9]. Il meccanismo presunto alla base di ciò: Le onde mirate nel tessuto erettile dovrebbero stimolare la neoangiogenesi e quindi ripristinare la funzione erettile a lungo termine. Se l’intera faccenda non si rivelasse un “falso clamore”, questa sarebbe in realtà la prima potenziale cura per la DE.

Priapismo

Ciò che alcune persone hanno troppo poco, altre hanno troppo: secondo le nuove linee guida dell’EAU, l’erezione permanente (dolorosa) del pene, chiamata priapismo, può essere trattata con una protesi peniena dopo un minimo di 36 ore di esistenza o di fallimento delle altre misure. Se il priapismo con ischemia persiste fino a dodici ore, l’edema trabecolare è ancora minimo, ma con l’aumentare della durata si riscontra un danno endoteliale precoce e un edema interstiziale. I difetti nell’endotelio diventano progressivamente più grandi con più di 24 ore di erezione, fino a raggiungere il picco dopo circa due giorni, con necrosi e trasformazione della muscolatura liscia e fibrosi del sistema trabecolare. La congestione persistente modifica il sangue (analisi dei gas ematici): Il contenuto di anidride carbonica aumenta, mentre il contenuto di ossigeno e il valore del pH diminuiscono.

L’obiettivo della terapia è quindi quello di rimuovere il sangue congestionato e povero di ossigeno dal tessuto erettile il più rapidamente possibile. Il trattamento conservativo consiste inizialmente nell’anestesia locale e nell’aspirazione del sangue cavernoso (puntura cavernosa), seguita dall’irrigazione cavernosa con soluzione salina-eparina. Le terapie intracavernose comprendono l’iniezione di agonisti adrenocettoriali, come la fenilefrina (Firstline), e infine le opzioni chirurgiche come lo shunt o la protesi peniena. I risultati dello shunt, cioè delle connessioni arterovenose create chirurgicamente (corpi cavernosi e corpi spongiosi), variano a seconda della durata dell’esistenza: più a lungo esiste il priapismo ischemico, più è difficile risolverlo con uno shunt e più frequente è la disfunzione erettile grave a lungo termine. A partire dalla soglia critica di oltre 36 ore di priapismo, si può quindi prendere in considerazione una protesi peniena secondo le linee guida europee, che hanno mostrato retrospettivamente un risultato migliore (cioè migliore soddisfazione del paziente, minore tasso di revisione e riduzione soggettiva del pene), a condizione che sia stata inserita precocemente (mediana 7 giorni) [10]. Lo stesso vale se altri approcci terapeutici hanno fallito. Nonostante la raccomandazione, è improbabile che la prassi attuale in Svizzera cambi: Le protesi peniene non sono rimborsabili in questo Paese.

Carenza di testosterone

Sebbene le linee guida dell’AUA chiariscano che i bassi livelli di testosterone sono un fattore di rischio per le malattie cardiovascolari e che i pazienti con carenza di testosterone devono essere informati di conseguenza (livello di evidenza B), considerano l’attuale base di evidenza insufficiente per postulare in modo definitivo effetti positivi o negativi della terapia con testosterone sul tasso di eventi cardiovascolari. Pertanto, il paziente non poteva essere consigliato in una direzione o nell’altra. L’EAU fa una dichiarazione simile, ma si concentra sugli eventi cardiovascolari avversi gravi (MACE), che non sono stati provati in modo definitivo con la sostituzione del testosterone nell’ambito del normale range fisiologico (1a). Negli uomini con ipogonadismo, la terapia con testosterone ha mostrato un effetto positivo sul rischio cardiovascolare (1b). Entrambe le linee guida concordano sulla diagnosi di carenza di testosterone; devono essere disponibili almeno due test di un campione mattutino con indicazioni biochimiche di carenza (AUA: testosterone totale <10,4 nmol/l, EAU: fondamentalmente <12,1 nmol/l “anormale”; nella zona grigia inferiore di 8-12 nmol/l, tuttavia, misurare il testosterone libero) e i sintomi corrispondenti.

Una cosa è certa: il testosterone diminuisce nel corso della vita di un uomo. Un buon quinto di tutti gli uomini con più di 60 anni presenta livelli di testosterone totale inferiori al range di un giovane uomo sano. Tale difetto è probabilmente localizzato a livello dell’asse ipotalamo-ipofisi, e anche le malattie croniche come l’obesità, il diabete di tipo 2, l’ipertensione o l’iperlipidemia svolgono un ruolo. Sebbene la stragrande maggioranza degli studi dimostri che un basso livello di testosterone è associato a un aumento del rischio cardiovascolare, rimane una domanda cruciale: I bassi livelli di testosterone endogeno sono davvero in parte responsabili del suddetto aumento del rischio, oppure il declino della vecchiaia e delle malattie croniche è solo una risposta adattativa dell’organismo a un’altra causa (cioè, in ultima analisi, un marcatore)? Che quest’ultimo sia vero, che sia un biomarcatore indipendente del rischio cardiovascolare, come nella DE, è ampiamente chiaro dall’esame delle prove. Tuttavia, non è stato stabilito in modo definitivo se la carenza di testosterone sia davvero una causa di malattia cardiovascolare/mortalità.

Può sembrare strano che, oltre ad alcuni studi retrospettivi che hanno mostrato un chiaro beneficio della terapia con testosterone sulla mortalità per tutte le cause, ci siano anche studi prospettici e retrospettivi che hanno riscontrato esattamente il contrario, ossia un aumento (talvolta significativo) del rischio cardiovascolare. Nel 2016, l’FDA ha fatto riferimento a numerose limitazioni di questi studi che non consentivano una conclusione definitiva. Anche le meta-analisi non giungono a una conclusione chiara, mentre una vede il rischio aumentato del 54% (OR 1,54), l’altra lo contraddice (OR 1,01) [11,12] – i nuovi studi tendono di nuovo in direzione positiva [13–15].

Alla luce della situazione confusa degli studi, si può affermare quanto segue:

Le prove che il basso livello di testosterone è un biomarcatore di aumento del rischio cardiaco sono buone.
Ci sono prove contrastanti sul rischio di intervento negli uomini anziani con carenza di testosterone.

La terapia con il testosterone negli uomini anziani senza una storia di malattie cardiovascolari non sembra essere un problema finora, dice Eardley del suo studio. Per tutti gli altri, la diagnosi deve essere attentamente considerata, ben istruita e attentamente monitorata, e si deve puntare a una posizione intermedia nei livelli normali di testosterone.

Fonte: 74a Riunione Annuale della Società Svizzera di Urologia, 5-7 settembre 2018, Losanna

Letteratura:

Burnett AL, et al: Disfunzione erettile: linea guida AUA. The Journal of Urology 2018; 200(3): 633-641.
Montorsi F, et al: Recupero della funzione erettile spontanea dopo prostatectomia radicale retropubica a risparmio nervoso con e senza iniezioni intracavernose precoci di alprostadil: risultati di uno studio prospettico, randomizzato. J Urol 1997 Oct; 158(4): 1408-1410.
Hatzimouratidis K, et al: Gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 nella disfunzione erettile post-prostatectomia: un’analisi critica del razionale della scienza di base e dell’applicazione clinica. Eur Urol 2009 Feb; 55(2): 334-347.
Padma-Nathan H, et al: Studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo del citrato di sildenafil notturno post-operatorio per la prevenzione della disfunzione erettile dopo la prostatectomia radicale bilaterale senza nervi. Int J Impot Res 2008 Sep-Oct; 20(5): 479-486.
Pavlovich CP, et al: Sildenafil notturno contro sildenafil a richiesta per la riabilitazione del pene dopo la prostatectomia radicale minimamente invasiva con risparmio di nervi: risultati di uno studio randomizzato in doppio cieco con placebo. BJU Int 2013 Oct; 112(6): 844-851.
Montorsi F, et al: Effetto del vardenafil notturno rispetto a quello su richiesta sul recupero della funzione erettile negli uomini dopo la prostatectomia radicale bilaterale senza nervi. Eur Urol 2008 Oct; 54(4): 924-931.
Montorsi F, et al: Effetti del trattamento con tadalafil sul recupero della funzione erettile dopo la prostatectomia radicale bilaterale con risparmio di nervi: uno studio randomizzato controllato con placebo (REACTT). Eur Urol 2014 Mar; 65(3): 587-596.
Lu Z, et al: Il trattamento con onde d’urto extracorporee a bassa intensità migliora la funzione erettile: una revisione sistematica e una meta-analisi. Eur Urol 2017 Feb; 71(2): 223-233.
Fode M, et al: Terapia con onde d’urto a bassa intensità per la disfunzione erettile: le prove sono abbastanza forti? Nat Rev Urol 2017 Oct; 14(10): 593-606.
Zacharakis E, et al: Inserimento di protesi peniena in pazienti con priapismo ischemico refrattario: impianto precoce vs impianto ritardato. BJU Int 2014 Oct; 114(4): 576-581.
Xu L, et al: Terapia con testosterone ed eventi cardiovascolari negli uomini: una revisione sistematica e una meta-analisi di studi randomizzati controllati con placebo. BMC Med 2013 Apr 18; 11: 108.
Corona G, et al: Rischio cardiovascolare associato ai farmaci che aumentano il testosterone: una revisione sistematica e una meta-analisi. Expert Opin Drug Saf 2014 Oct; 13(10): 1327-1351.
Sharma R, et al: La normalizzazione del livello di testosterone è associata a una riduzione dell’incidenza di infarto miocardico e di mortalità negli uomini. Eur Heart J 2015 Oct 21; 36(40): 2706-2715.
Anderson JL, et al: Impatto della terapia sostitutiva con testosterone sull’infarto miocardico, l’ictus e la morte negli uomini con basse concentrazioni di testosterone in un sistema sanitario integrato. Am J Cardiol 2016 Mar 1; 117(5): 794-799.
Maggi M, et al: Il trattamento con testosterone non è associato ad un aumento del rischio di eventi cardiovascolari avversi: risultati del Registry of Hypogonadism in Men (RHYME). Int J Clin Pract 2016 Oct; 70(10): 843-852.