Genetica e stratificazione del rischio per la morte cardiaca improvvisa

La cardiomiopatia ipertrofica (HCM) è la più comune malattia ereditaria del muscolo cardiaco. Il quadro clinico varia dai pazienti asintomatici all’insufficienza cardiaca manifesta e alla morte cardiaca improvvisa (SCD). Il pilastro più importante nella gestione è la stratificazione del rischio di SCD e l’indicazione per l’impianto di un ICD primario profilattico.

La cardiomiopatia ipertrofica (HCM) è la più comune malattia ereditaria del muscolo cardiaco. La diagnosi viene fatta quando c’è un ispessimento asimmetrico del miocardio con uno spessore della parete di almeno 15 mm e dopo che sono state escluse altre cause cardiache o extracardiache [1]. La presentazione clinica varia da pazienti completamente asintomatici a sintomi come dolore toracico, dispnea, palpitazioni, vertigini e sincope, fino all’insufficienza cardiaca manifesta e alla morte cardiaca improvvisa. Dal punto di vista fisiopatologico, esiste una complessa interazione tra disfunzione diastolica, disturbi microcircolatori e ostruzione del tratto di deflusso del ventricolo sinistro (LVOT). Spesso c’è un’ostruzione dell’LVOT, che di solito può essere trattata con successo con terapie farmacologiche, ma occasionalmente richiede terapie invasive come l’ablazione alcolica del setto o la miectomia chirurgica [2]. La funzione sistolica è solitamente conservata fino all’iperdinamicità, ma può anche diminuire nella fase di “burn-out”; circa il 5-10% dei pazienti sviluppa una disfunzione sistolica manifesta nel corso del decorso [3].

In primo luogo, il problema della diagnosi corretta sorge quando la diagnostica per immagini (ecocardiografia e/o risonanza magnetica cardiaca) mostra un’ipertrofia ventricolare sinistra. (Fig.1). Il processo diagnostico è un cosiddetto “approccio multimodale” e deve prendere in considerazione le informazioni provenienti dall’anamnesi familiare (ereditarietà), dall’anamnesi personale, dall’esame clinico (evidenza di malattia sistemica), dall’ECG (pre-eccitazione), dal laboratorio, dall’ecocardiografia, dalla risonanza magnetica cardiaca, ecc. La diagnosi corretta è importante perché ha implicazioni per l’ulteriore gestione del paziente e dei suoi familiari. Se la diagnosi di CMI non può essere confermata dopo aver esaurito i mezzi diagnostici convenzionali, può essere utile l’analisi genetica, la cui importanza risiede, da un lato, nella conferma/esclusione delle cosiddette “fenocopie” e, dall’altro, nel consentire lo screening familiare nel caso in cui si trovi una mutazione patogena. Se la cardiomiopatia ipertrofica viene confermata dopo tutte le indagini, la stratificazione del rischio di morte cardiaca improvvisa è uno dei pilastri più importanti per l’ulteriore gestione dei pazienti.

Aspetti genetici generali

La prevalenza della CMI è di 1:500 e la modalità di eredità è autosomica dominante. Ad oggi, sono state identificate ben >1400 mutazioni la cui patogenicità per la genesi della CMI è considerata certa e la cui localizzazione è principalmente nei geni delle proteine del sarcomero (Tab. 1). È importante distinguere tra alterazioni benigne o varianti di significato non chiaro e mutazioni patogene. La stretta collaborazione tra medici e cardiogenetisti è di estrema importanza, poiché i medici dipendono dalla corretta classificazione delle mutazioni. Si tratta di un campo in continua evoluzione e, oltre a stabilire la segregazione familiare, è sempre necessario controllare le mutazioni trovate rispetto ai database internazionali, poiché le mutazioni possono essere riclassificate. In caso di mutazioni non chiare, è quindi di estrema importanza continuare lo screening clinico familiare regolare con ECG ed ecocardiografia.

Il test genetico per la CMI non è un servizio obbligatorio delle casse malattia e i costi sono coperti solo se si può dimostrare una conseguenza terapeutica per il paziente affetto. La richiesta di approvazione dei costi deve quindi essere presentata in anticipo alla cassa malattia. Dal 2017, gli esami del pannello possono essere ordinati solo da medici con FMH Genetics per garantire la competenza nell’interpretazione dei risultati, che nel caso della CMI deve essere un cardiogenetista.

Una mutazione che causa la malattia si trova in circa il 40-60% dei pazienti indice testati. Di questi, >l’80% si trova nella catena pesante della miosina beta (MYH7) o nella proteina legante la miosina C (MBPC3). Nella maggior parte dei casi, una mutazione si verifica con la sostituzione di un aminoacido normalmente funzionante con un altro. Tuttavia, esistono anche alterazioni più radicali, come inserzioni o delezioni di nucleotidi [4] e in rari casi sono presenti due mutazioni patogene [5]. È stato descritto che i pazienti con due mutazioni patogene hanno un decorso più grave della malattia, con ipertrofia più pronunciata e frequente necessità di trapianto cardiaco. Nel complesso, tuttavia, non è stata ancora stabilita una correlazione stringente genotipo-fenotipo e le singole mutazioni non possono essere utilizzate per la stratificazione del rischio [6].

La stessa mutazione genetica può portare a diversi gradi di manifestazione della malattia all’interno di una famiglia. Lo spettro va dal fenotipo negativo alla marcata ipertrofia ventricolare sinistra e alla morte cardiaca improvvisa (SCD). Le cause di questo fenomeno non sono chiare; vengono discusse le influenze ambientali e altri fattori modificanti, come i fattori epigenetici.

Se il test genetico ha senso in un paziente con ipertrofia ventricolare sinistra deve essere deciso su base individuale, tenendo conto della presentazione clinica, dell’anamnesi familiare e della conoscenza di ciò per cui la genetica può essere utile. Il tasso di successo diagnostico dei test genetici può essere stimato in base alla morfologia, all’estensione dell’ipertrofia, alla storia familiare e alla presenza/assenza di ipertensione arteriosa (“Toronto HCM genotype score”) [7].

Screening familiare per la CMI

I familiari di primo grado hanno un rischio del 50% di ereditare almeno la predisposizione genetica a sviluppare la CMI. Pertanto, lo screening clinico della famiglia svolge un ruolo centrale nella consulenza. Questo include un ECG e un’ecocardiografia ogni 3-5 anni, e ogni 12-18 mesi nell’adolescenza, poiché la malattia può manifestarsi a qualsiasi età, ma è più comune durante la crescita in lunghezza nell’adolescenza.

La genetica è consigliata soprattutto per le famiglie numerose con un quadro clinicamente chiaro, poiché una mutazione patogena facilita lo screening familiare. Nel caso di una mutazione accertata che causa la CMI, si può eseguire uno screening genetico dei parenti di primo grado. È importante che venga effettuato anche uno screening clinico con ECG ed ecocardiografia, più o meno nello stesso periodo. Da un lato, per valutare una manifestazione clinica della malattia e, dall’altro, naturalmente, per stabilire la segregazione familiare, che in ultima analisi rappresenta anche un certo controllo di qualità per quanto riguarda la patogenicità della mutazione. I familiari che sono clinicamente e geneticamente negativi possono essere dimessi dagli esami di follow-up in base allo stato attuale delle conoscenze; sempre a condizione, ovviamente, che la mutazione familiare sia chiaramente patogena.

Infine, va ricordato che nella medicina riproduttiva, la fecondazione in vitro offre oggi la possibilità della diagnosi preimpianto, che offre alle coppie l’opportunità di avere un figlio che non sia portatore del difetto genetico.

Fenocopie HCM

In molti casi, la diagnosi iniziale è un’ipertrofia ventricolare sinistra non chiara. È importante distinguere la cardiomiopatia ipertrofica da altre malattie che possono imitare la CMI (= fenocopie), poiché ciascuna condizione presenta un decorso clinico individuale, richiede una terapia specifica ed è spesso associata a un decorso prognostico meno favorevole rispetto alla CMI. Oltre a un’anamnesi medica dettagliata, è importante analizzare in dettaglio i parametri di imaging e di laboratorio, in quanto possono essere indicativi (Fig. 2) . Se l’ipertrofia ventricolare sinistra rimane poco chiara dopo una valutazione clinica completa, si raccomanda un chiarimento genetico, in quanto i pannelli della CMI oggi includono tutti i geni delle cosiddette fenocopie (Tab. 2).

Costellazione genotipo-positivo/fenotipo-negativo

In precedenza si riteneva che qualsiasi paziente portatore di una mutazione patogena avrebbe sviluppato anche un’ipertrofia ventricolare sinistra. Oggi sappiamo che la penetranza della CMI non è del 100%, anche se in definitiva non ci sono ancora dati precisi in letteratura. Quindi, ci sono sempre casi che hanno un genotipo positivo ma un fenotipo negativo. Questi dovrebbero essere esaminati clinicamente ogni anno, per non perdere nessuna manifestazione della malattia. Questi pazienti possono trasmettere la predisposizione genetica, per cui anche i loro figli dovrebbero essere esaminati clinicamente e geneticamente. I pazienti con genotipo positivo e fenotipo negativo sono oggetto di dibattiti attuali nei circoli di esperti [8] e sono trattati in modo diverso nelle linee guida internazionali. In Nord America, gli sport competitivi sono consentiti sotto stretta sorveglianza [9]. In Europa, invece, gli sport competitivi sono scoraggiati, ma per quanto riguarda gli sport ricreativi, le restrizioni sono caute [10]. Si presume anche che ci sia una maggiore tendenza alle aritmie cardiache, ma questo non è stato dimostrato e non ci sono raccomandazioni per l’impianto primario di un ICD profilattico.

Stratificazione del rischio di morte cardiaca improvvisa (SCD)

L’incidenza di SCD è dello 0,6% all’anno nei pazienti con HCM, rispetto allo 0,3% all’anno nella popolazione normale [11]. La CMI è la causa più comune di morte cardiaca improvvisa nei giovani atleti ed è responsabile di un terzo dei decessi [12]. Spetta al medico curante identificare i pazienti che presentano un rischio maggiore di morte cardiaca improvvisa e trattarli di conseguenza. Nella prevenzione secondaria della SCD, raramente si discute sull’indicazione all’impianto di un defibrillatore cardioverter (ICD). Nell’ambito della profilassi primaria, i pazienti devono essere valutati regolarmente e l’indicazione per un ICD deve essere valutata individualmente. Gli esperti europei e americani di HCM sono in disaccordo sulla stratificazione del rischio di SCD da diversi anni, motivo per cui esistono linee guida di trattamento separate (Fig. 3).

In base ai criteri determinati individualmente, si può calcolare il rischio a 5 anni di morte cardiaca improvvisa secondo le linee guida europee, utilizzando il calcolatore del rischio di HCM, che dovrebbe guidare la decisione sulla terapia con ICD [1]. I pazienti giovani con ipertrofia marcata, tachicardia ventricolare non sostenuta predescritta, sincope inspiegabile, anamnesi familiare positiva, atrio sinistro di grandi dimensioni e ostruzione LVOT sono ad alto rischio.

Le linee guida americane dividono i fattori di rischio in fattori maggiori e fattori modificanti e minori [13]. I fattori principali sono considerati la morte cardiaca improvvisa di un familiare di primo grado, l’ipertrofia marcata e la sincope inspiegabile negli ultimi sei mesi. Se uno di questi criteri è soddisfatto, esiste un’indicazione di classe IIa per l’impianto di ICD. In assenza di fattori maggiori, devono essere presenti almeno due fattori minori per raccomandare l’impianto di un ICD primario profilattico. Ci sono sempre pazienti che non rientrano in una categoria chiara, nel qual caso si possono utilizzare fattori modificanti per supportare il processo decisionale (Fig. 3) . Le principali differenze tra le linee guida terapeutiche europee e americane sono che gli europei utilizzano numeri continui, mentre gli americani classificano i fattori come categorici. Inoltre, bisogna certamente considerare che nell’ostruzione LVOT grave, la terapia di scelta è la terapia di riduzione settale piuttosto che l’impianto di ICD. Soprattutto nei casi poco chiari, si raccomanda la valutazione dei pazienti in un centro di eccellenza per la CMI.

Se si presenta l’indicazione per l’impianto di un ICD, la scelta del dispositivo deve essere fatta con attenzione e adattata al singolo paziente. Nelle malattie da accumulo o nelle cardiomiopatie infiltrative, c’è il rischio di blocchi AV di grado superiore e quindi si deve impiantare un sistema transvenoso con modalità di stimolazione e defibrillazione. In questi casi, un ICD sottocutaneo non è un’opzione. Se invece è già presente una frazione di eiezione limitata con dissincronia, si può prendere in considerazione la terapia di risincronizzazione.

Per mantenere basso il rischio di aritmie maligne, ai pazienti con HCM manifesta vengono imposte restrizioni sportive. C’è accordo sul fatto che le attività sportive a livello agonistico non sono raccomandate. Si dovrebbero evitare anche le attività fisiche intense che sono associate a un tono simpatico elevato (le cosiddette “attività ad alto tasso di sprint”, come il calcio, l’hockey su ghiaccio, il tennis e così via).

Sommario

I grandi progressi compiuti dalla ricerca genetica negli ultimi anni ci permettono di comprendere meglio la cardiomiopatia ipertrofica e di utilizzare i test genetici in modo mirato nella gestione dei pazienti. Sono particolarmente utili nelle considerazioni diagnostiche differenziali e nello screening familiare. Tuttavia, nell’era odierna, quest’ultima ci presenta spesso il dilemma del paziente positivo al gene/ negativo al fenotipo, con dati attuali insufficienti per rispondere a domande elementari: quanto è a rischio il portatore del gene senza ipertrofia ventricolare sinistra clinicamente manifesta? Quanto dovrebbero essere drastiche le restrizioni sportive? Pertanto, il pilastro più importante nella cura dei pazienti affetti da CMI rimane la stratificazione del rischio di SCD, che si basa su un’anamnesi e un esame dettagliati, compresa la diagnostica per immagini multimodale. Il fatto che le linee guida americane ed europee non forniscano sempre raccomandazioni uniformi fa capire che esiste un’ampia zona grigia che richiede l’esperienza di uno specialista e in cui ogni decisione terapeutica deve essere adattata individualmente al paziente.

Messaggi da portare a casa

La CMI è la più comune malattia ereditaria del muscolo cardiaco e viene diagnosticata a partire da uno spessore della parete di 15 mm, a condizione che siano state escluse altre malattie che possono portare all’ipertrofia ventricolare sinistra.
Una valutazione e una diagnosi complete comprendono un’anamnesi dettagliata (familiare), ECG, laboratorio, esame HOLTER, ergometria, ecocardiografia e, se possibile, una risonanza magnetica cardiaca.
Lo screening genetico è utile per confermare/escludere la diagnosi o per distinguerla dalle cosiddette fenocopie e ha anche un alto valore nello screening familiare.
I pazienti genotipo-positivi/fenotipo-negativi sono un gruppo a parte e i dati relativi alla loro gestione sono limitati.
Il pilastro più importante nella gestione è la valutazione del rischio di morte cardiaca improvvisa e l’indicazione per l’impianto primario profilattico di ICD.

Letteratura:

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