Per una volta, il Congresso ECTRIMS/ACTRIMS si è concentrato sulla popolazione pediatrica. Si è scoperto che il Fingolimod funziona anche in questo caso. Ma i benefici non sono “gratuiti”.
In primo luogo, su ozanimod, un modulatore dei recettori della sfingosina-1-fosfato di sottotipo 1 e 5 (S1PR1, S1PR5). La sostanza è considerata il “successore” o appartiene alla generazione successiva della classe di farmaci a cui appartiene anche fingolimod. Rispetto al rappresentante già approvato, esiste un potenziale di miglioramento nell’area degli effetti collaterali. Questi includono, ad esempio, un rallentamento della frequenza cardiaca all’inizio del trattamento o infezioni e anomalie della funzionalità epatica.
Sono stati presentati i dati di SUNBEAM e RADIANCE. Il primo studio di fase III ha confrontato due dosi dell’agente orale con l’interferone beta-1a intramuscolare settimanale in 1346 pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente. La durata della terapia è stata di almeno dodici mesi.
Rispetto all’interferone, sono state riscontrate riduzioni significative in diversi endpoint rilevanti per la clinica e la diagnostica per immagini:
- Dopo una media di 13,6 mesi, il tasso di ricaduta annualizzato (ARR) è stato di 0,18 (1 mg/d ozanimod) e 0,24 (0,5 mg/d ozanimod) rispetto a 0,35 (IFN). Questo era l’endpoint primario dello studio.
- Le lesioni alla risonanza magnetica con esaltazione del gadolinio sono state riscontrate significativamente meno frequentemente dopo un anno di ozanimod (riduzione nell’ordine del 63% e del 34%).
- Inoltre, il numero di lesioni T2 nuove o in aumento a un anno è stato ridotto con ozanimod (del 48% e del 25%).
- Infine, sono state osservate differenze significative nel volume cerebrale: Rispetto all’IFN, la perdita di volume dell’intero cervello è diminuita del 33%. 12% dopo un anno. La diminuzione percentuale annuale mediana è stata di -0,39 (p<0,0001) nella dose di ozanimod più alta e di -0,5 (p=0,06) rispetto a -0,57 nella dose più bassa. La perdita di volume cerebrale è considerata un indicatore di progressione/attività della malattia.
Nasofaringite, cefalea e infezioni del tratto respiratorio superiore si sono verificate più frequentemente con ozanimod. I tassi di eventi avversi gravi erano paragonabili nei tre gruppi (2,9% e 3,5% vs. 2,5%), e lo stesso valeva per i tassi di infezione (comprese le infezioni gravi). Non ci sono state infezioni opportunistiche gravi nei gruppi ozanimod e nessun blocco AV ≥2. grado. Gli innalzamenti delle ALT erano piccoli, transitori e in genere raramente richiedevano l’interruzione del trattamento. Complessivamente, il 2,9% e l’1,5% vs. il 3,6% dei soggetti trattati ha interrotto il rispettivo trattamento a causa di eventi avversi. Non ci sono state sorprese o segnali negativi rispetto agli studi precedenti.
Secondo l’autore dello studio SUNBEAM, Prof. Giancarlo Comi, MD, San Raffaele, i risultati aprono la strada ad un possibile uso futuro del composto nella SM recidivante-remittente. C’è ancora bisogno di altre opzioni terapeutiche orali con un profilo beneficio-rischio favorevole in questo gruppo di pazienti.
RADIANZA
Gli autori dello studio RADIANCE (Parte B, Fase III), in cui ozanimod è stato studiato alle stesse dosi e con lo stesso comparatore per due anni in 1320 pazienti affetti da RMS, sono di parere simile. Anche in questo caso, l’endpoint primario era il tasso di ricaduta annuale nell’intero periodo di trattamento. Si è ridotto in modo significativo (sempre nell’ordine sopra 0,17 e 0,22 vs. 0,28).
Lo stesso vale per l’imaging: Sono state riscontrate riduzioni significative del 42% e del 34% per le lesioni T2 nuove o in espansione e del 53% e del 47% per le lesioni MRI con esaltazione del gadolinio. E c’è stato anche un beneficio nella perdita di volume cerebrale nei due anni con ozanimod (-0,69 e -0,71 contro -0,94, entrambi p<0,0001).
Non solo l’efficacia, ma anche il profilo di sicurezza corrispondeva a quelli di SUNBEAM e degli studi precedenti. Quindi, non si sono verificati blocchi AV di grado ≥2. . La sicurezza cardiaca – un problema da considerare con fingolimod – è stata valutata complessivamente buona con ozanimod. Non ci sono state bradicardie clinicamente rilevanti alla prima dose. Eventi cardiaci gravi sono stati riscontrati nello 0% (1 mg) e nello 0,7% (0,5 mg) rispetto allo 0,5% (IFN). 3% e 3,2% vs. 4,1% hanno interrotto la terapia a causa di eventi avversi.
Lo sviluppatore vuole presentare il composto per l’approvazione negli Stati Uniti entro la fine del 2017. Per l’Europa, questo dovrebbe avvenire al più presto nella prima metà del 2018. Per il momento resta da vedere se Swissmedic sosterrà l’autorizzazione.
Nessun significato per quanto riguarda la progressione della disabilità.
In un’analisi congiunta di SUNBEAM e RADIANCE B, ozanimod non ha raggiunto la significatività rispetto all’IFN nell’endpoint “tempo di progressione della disabilità confermata a tre mesi”, con bassi tassi di progressione in tutti i gruppi. In SUNBEAM erano 2,9% e 3,8% contro 4,2% alla fine dello studio, e in RADIANCE (Parte B) 12,5% e 9,3% contro 11,3%.
Complessivamente, i tassi di progressione confermati a tre mesi nell’analisi in pool sono stati del 7,6%, 6,5% vs. 7,8% alla fine dello studio.
CONCERTO – Fallito nell’endpoint primario
Il laquinimod ha avuto una storia un po’ turbolenta. Il composto – un attivatore AhR – e il suo predecessore, Linomid, sono stati ripetutamente studiati nella SM, a volte con successo, ma la sostanza e i suoi derivati hanno anche sollevato profonde preoccupazioni sulla sicurezza. Tra le altre cose, sono stati discussi gli effetti nocivi sul cuore e sui vasi sanguigni, nonché l’aumento del tasso di cancro e la teratogenicità negli esperimenti sugli animali. Mentre lo sviluppo di linomide è stato interrotto, laquinimod ha continuato ad essere studiato. Nel complesso, il suo profilo beneficio-rischio è stato valutato negativamente dall’EMA nel 2014, soprattutto perché l’esatto meccanismo d’azione non era chiaro e non si poteva escludere un danno a lungo termine per gli esseri umani. Il principio attivo non ha mai ricevuto l’approvazione.
CONCERTO, l’ampio studio di fase III, dovrebbe fare luce sulle questioni di sicurezza ed efficacia. Inizialmente sono state testate due dosi orali (0,6 mg/d o 1,2 mg/d), ma il braccio con la dose più alta è stato chiuso nel gennaio 2016. Ora si è scoperto che laquinimod non ha raggiunto l’endpoint primario anche alla dose più bassa. Questo è stato definito come “tempo di progressione della disabilità confermata nell’arco di tre mesi”. Non c’è stato alcun beneficio rispetto al placebo nei partecipanti con SM recidivante-remittente (RRMS) (hazard ratio di 0,937; p=0,7057).
Quindi non è stato vantaggioso per gli iniziatori aver scelto questo endpoint in CONCERTO invece del tasso di ricaduta annuale come nei precedenti studi di fase III chiamati ALLEGRO e BRAVO. A quel tempo, gli effetti sulla progressione della disabilità erano stati molto più promettenti di quelli sul tasso di ricaduta. Ora che la disabilità è “salita” a endpoint primario, le differenze scompaiono (causando musi lunghi anche tra gli autori dello studio) – mentre sono rimaste rilevanti nel tasso di spinta. Anche quest’ultimo è stato ridotto significativamente del 25% in CONCERTO, così come il numero di lesioni T1 con gadolinio dopo 15 mesi (endpoint esplorativi). Anche gli endpoint secondari della perdita di volume cerebrale (miglioramento del 40% rispetto al placebo al mese 15) e del tempo alla prima ricaduta (riduzione del rischio del 28%) sono risultati significativamente positivi, mentre la progressione della disabilità confermata a sei e nove mesi non era ancora significativamente diversa dal placebo.
Quindi, anche se ci sono certamente cose positive da segnalare, l’ulteriore sviluppo del principio attivo nel campo della SMRR è ora più che discutibile. Sono in corso studi su laquinimod in altre indicazioni, come la SM primariamente progressiva o la malattia di Huntington. Vedremo se il principio attivo è più convincente.
Il profilo di sicurezza di 0,6 mg/d di laquinimod in CONCERTO era nell’intervallo di tollerabilità: Cefalea, nasofaringite, mal di schiena e artralgia erano comuni. Nel complesso, gli autori non hanno riscontrato grandi difficoltà o preoccupazioni nell’uso del farmaco. Tuttavia, le considerazioni sulla sicurezza, principalmente di natura cardiovascolare, sono state il motivo della chiusura anticipata del braccio a dose più elevata nel 2016. Resta quindi da vedere quali percorsi tortuosi seguirà lo sviluppo del principio attivo.
Fingolimod convince anche nell’infanzia
Gli studi clinici su popolazioni pediatriche sono generalmente rari. Pertanto, lo studio randomizzato-controllato PARADIGMS, che ha studiato fingolimod in pazienti affetti da RRMS di età compresa tra 10 e 17 anni, rappresenta un’eccezione notevole. Si tratta del primo studio di fase III mai condotto per studiare la terapia modificante la malattia nei pazienti in età pediatrica. Di conseguenza, i risultati hanno riscosso un ampio interesse al congresso ECTRIMS/ACTRIMS. Perché, sebbene siano rari, esistono i pazienti che sviluppano la SM prima dei 18 anni. Si ritiene che colpisca il 3-5% di tutte le persone con SM. Il tasso di spinta aumenta in modo significativo in questo caso, ossia da due a tre volte rispetto alla popolazione adulta. C’è un rischio di disabilità più precoce rispetto ai pazienti adulti con SM.
Il fingolimod, che ha mostrato una notevole riduzione del tasso di ricaduta annuale negli studi FREEDOMS (ma negli adulti), può essere d’aiuto in questo caso? E a quale costo si ottiene questo beneficio, cioè quali effetti collaterali si possono prevedere nella popolazione pediatrica? Domande stimolanti e di grande rilevanza, perché attualmente non esiste una terapia basata su prove per la popolazione pediatrica. Semplicemente, mancano studi clinici randomizzati e controllati che giustifichino un’indicazione chiara. Con PARADIGMS, questa situazione è destinata a cambiare.
Lo studio ha confrontato il fingolimod adattato al peso corporeo (0,25-0,5 mg) con l’interferone beta-1a intramuscolare (30 µg/settimana), per il quale, secondo il foglietto illustrativo, i limitati dati pubblicati suggeriscono che il profilo di sicurezza negli adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni è lo stesso degli adulti. I 215 pazienti avevano avuto almeno una ricaduta nell’ultimo anno o due ricadute negli ultimi due anni o avevano mostrato lesioni alla risonanza magnetica con gadolinio negli ultimi sei mesi prima della randomizzazione. La fase in cieco dello studio dura fino a due anni, la fase “open-label” altri cinque.
L’endpoint primario ha mostrato una riduzione del rischio relativo dell’82% nel tasso di ricaduta annuale (valutato fino a due anni di trattamento): 0,67 vs. 0,12, (p<0,001). Il tempo alla prima ricaduta è stato prolungato, il 39% con IFN e l’86% con fingolimod erano liberi da ricadute dopo due anni. La diagnostica per immagini ha mostrato anche una riduzione significativa delle lesioni T2 nuove o in espansione e delle lesioni che aumentano il gadolinio. La perdita di volume cerebrale era inferiore dopo due anni: -0,80 contro -0,48 (p=0,014). Infine, è stato osservato un effetto significativo nel tempo di progressione della disabilità confermata su tre mesi.
In sintesi, è un successo su tutta la linea. Questo è prevedibile con l’estensione dell’approvazione. Ma che dire degli effetti collaterali? Ci sono stati più eventi avversi gravi con fingolimod che con IFN (circa il doppio, 18%). Questi includevano crisi epilettiche (4 casi), leucopenia (2 casi), agranulocitosi (1 caso) e blocco AV di 2° grado (1 caso). Tuttavia, gli eventi avversi regolari erano più frequenti con l’IFN.
Nel complesso, secondo gli autori dello studio, il profilo di sicurezza si è dimostrato coerente con quello degli studi condotti sugli adulti – un’affermazione molto importante che fa apparire sensato l’uso del principio attivo anche nei bambini e negli adolescenti.
Fonte: 7° ECTRIMS-ACTRIMS 2017, 25-28 ottobre 2017, Parigi (F).
