Il nuovo anticorpo del recettore CGRP, erenumab, potrebbe inaugurare una nuova era nella terapia dell’emicrania. I risultati iniziali degli studi di fase II sono fiduciosi.
Il peptide legato al gene della calcitonina (CGRP) svolge un ruolo importante nello sviluppo dei disturbi da cefalea, probabilmente perché funziona principalmente come potente vasodilatatore e neuromodulatore. Sebbene gli studi abbiano dimostrato che il CGRP è associato alla cefalea e all’emicrania, la sua origine esatta e il meccanismo d’azione sottostante non sono ancora del tutto compresi.
Un possibile collegamento tra il CGRP, come componente del sistema trigeminovascolare, e i disturbi da cefalea è stato discusso intensamente dal 1988. Partendo da questo presupposto, sono stati sviluppati anche i primi antagonisti del CGRP, che avrebbero trovato applicazione soprattutto nella terapia del dolore acuto. Tuttavia, l’uso di questi piccoli peptidi ha portato ad un aumento di gravi problemi al fegato, che alla fine ha significato la fine degli antagonisti CGRP in una possibile terapia dell’emicrania.
Il recettore CGRP nel cervello
Il CGRP è in realtà una variante di scissione del gene della calcitonina, che produce un piccolo neuropeptide coinvolto anche nei processi di nocicezione, tra le altre cose. Il CGRP viene prodotto e rilasciato principalmente in seguito a stimoli dolorosi (Fig. 1). Provoca una vasodilatazione molto efficace dei vasi, che la rende in parte responsabile dell’eritema doloroso che si verifica frequentemente. Tuttavia, il compito originale della vasodilatazione mediata dal CGRP è molto diverso: Si tratta principalmente di avviare una riparazione del possibile danno che ha provocato lo stimolo del dolore.
Ulteriori studi hanno anche dimostrato che il CGRP era elevato nel plasma della vena giugulare dei pazienti affetti da emicrania, ad esempio. È molto probabile che il peptide abbia svolto un ruolo anche nei rispettivi sintomi del dolore. La fonte del peptide all’interno del cervello, tuttavia, è rimasta poco chiara.
Il peptide CGRP è stato rilevato immunoistochimicamente in strutture cerebrali come la dura madre, il ganglio trigemino e il midollo allungato. È stato dimostrato che anche il suo partner, il recettore CGRP, si trova in queste sezioni cerebrali. Tuttavia, il recettore si forma solo nelle cellule nervose che non producono e rilasciano a loro volta il ligando CGRP. Inoltre, il recettore CGRP si trova nei vasi arteriosi della dura madre e nelle cellule mononucleari del sistema immunitario.
Dopo che il ligando si lega al suo recettore, questo viene attivato, il che a sua volta porta ad un aumento intracellulare della concentrazione di cAMP, un importante effettore della trasduzione del segnale nelle cellule. Questo processo può essere impedito sperimentalmente con successo sia bloccando il ligando CGRP che inibendo il recettore CGRP.
Conclusione: il CGRP e il suo recettore si trovano in aree del cervello che si ritiene siano in parte responsabili dello sviluppo di disturbi da cefalea ed emicrania. Inoltre, entrambi possono essere inibiti in modo specifico e quindi le reazioni successive possono essere interrotte. Entrambe le cose hanno reso il CGRP un candidato interessante per lo sviluppo di potenziali terapie con anticorpi nella profilassi dell’emicrania.
Dati attuali degli studi di fase II
I risultati degli studi iniziali sull’anticorpo erenumab per il recettore CGRP sono in effetti molto promettenti, ad esempio i dati di uno studio di fase II su 483 pazienti con emicrania episodica, che sono stati divisi in quattro bracci di trattamento e hanno ricevuto placebo o l’anticorpo (dosi: 7 mg, 21 mg e 70 mg rispettivamente). L’anticorpo del recettore CGRP è stato somministrato per via sottocutanea ogni quattro settimane per un periodo di tre mesi [2].
Solo alla dose di 70 mg, erenumab ha avuto un effetto significativo rispetto al placebo – nelle settimane 9-12, il numero di giorni di emicrania è stato ridotto di 3,4 giorni rispetto a 2,3 giorni nel gruppo verum rispetto al basale (p=0,021) [2]. Anche il tasso di risposta del 50% era più alto nel gruppo verum (46%) rispetto al placebo (30%) [1]. Le reazioni avverse si sono verificate in entrambi i gruppi in circa la metà dei pazienti di questo studio, principalmente sotto forma di rinofaringite, affaticamento e mal di testa [2].
Come per l’emicrania episodica, erenumab potrebbe essere utile anche per i pazienti con emicrania cronica. In uno studio di fase II (AMG 344) con 667 partecipanti, questi hanno ricevuto 70 mg o 140 mg di anticorpo o una preparazione placebo corrispondente per via sottocutanea ogni quattro settimane per tre mesi [2]. L’endpoint primario dello studio era la variazione del numero di giorni di emicrania al mese nelle settimane di trattamento 8-12 rispetto al basale. Entrambi i gruppi di anticorpi (70 mg, 140 mg) hanno ottenuto una riduzione dei giorni di cefalea di 6,6 giorni al mese rispetto a 4,2 giorni con placebo, rispetto al gruppo placebo (Fig. 2) [3].
Inoltre, il risultato nei pazienti con un uso eccessivo di farmaci per l’emicrania è particolarmente interessante: nello studio (AMG 344), questi pazienti hanno apparentemente beneficiato della terapia anticorpale profilattica – e questo anche senza una precedente disintossicazione [3].
Sicurezza cardiovascolare della terapia con anticorpi
Poiché i recettori del CGRP si trovano in moltissimi tessuti e organi del corpo, oltre che nel sistema nervoso, ad esempio anche nel cuore, molto presto è emersa la preoccupazione che l’inibizione della segnalazione del CGRP nel cuore potesse bloccare la cardioprotezione nell’ischemia acuta (infarto miocardico) nei pazienti con CHD [4]. Tuttavia, questo non è stato dimostrato finora negli studi sugli animali; al contrario, in precedenza non è stato riscontrato alcun effetto sulla frequenza cardiaca o sulla pressione arteriosa, ad esempio nei ratti sani [5]. Pertanto, attualmente si può ritenere che la terapia con anticorpi sottocutanei per l’emicrania comporti solo un basso rischio cardiovascolare acuto – tuttavia, gli effetti a lungo termine del blocco del CGRP e i meccanismi protettivi eventualmente mediati dal CGRP devono essere ulteriormente studiati in futuro.
Anticorpi contro le terapie dell’emicrania consolidate
Un problema importante nella profilassi della cefalea – motivo per cui sono urgentemente necessarie nuove forme di terapia – è la scarsa compliance dei pazienti. Mentre fino al 66% dei pazienti segue ancora il piano terapeutico quando assume il farmaco profilattico una volta al giorno, questa cifra è significativamente più bassa, solo il 30%, quando lo assume più volte al giorno. Quasi un paziente su cinque, inoltre, termina la profilassi prematuramente a causa degli effetti collaterali legati alla sostanza. Tutto questo porta al fatto che oggi un paziente con emicrania su quattro o su due (25-50%) interrompe la profilassi prima di raggiungere la durata o il dosaggio previsti. Meno del 25% dei pazienti assume la profilassi orale dell’emicrania per più di un anno. Nella seconda e terza profilassi, l’aderenza dopo sei mesi è addirittura solo del 16% circa [6–9].
Il nuovo approccio terapeutico che utilizza anticorpi monoclonali del recettore CGRP, come erenumab, invece, potrebbe offrire i seguenti vantaggi rispetto alla terapia convenzionale dell’emicrania:
- Maggiore specificità
- l’applicazione s.c.-/i.v., in modo che le compresse non siano più necessarie, il che potrebbe aumentare l’aderenza alla terapia
- Meno effetti collaterali
- Inizio d’azione immediato
- La titolazione del dosaggio non è necessaria.
Conclusione per la pratica
Molti pazienti affetti da cefalea ed emicrania non sono sufficientemente curati con i farmaci attualmente disponibili. Gli effetti collaterali e la conseguente mancanza di aderenza alla terapia favoriscono questo aspetto. Pertanto, la richiesta di nuovi approcci terapeutici che abbiano meno effetti collaterali e siano più specificamente efficaci sta diventando sempre più forte.
Poiché il CGRP svolge un ruolo molto importante nella fisiopatologia dell’emicrania primaria, gli anticorpi del recettore CGRP potrebbero svolgere un ruolo chiave nel trattamento dell’emicrania episodica e cronica in futuro. I dati clinici iniziali degli studi di fase II supportano l’efficacia della terapia anticorpale nel ridurre significativamente il numero di giorni di emicrania al mese. Ciò significa che gli anticorpi del recettore CGRP potrebbero effettivamente diventare una promettente opzione terapeutica per i pazienti affetti da emicrania nel prossimo futuro.
Fonte: IS07 “Anticorpi monoclonali contro il CGRP – per una profilassi specifica dell’emicrania” (Organizzatore: Novartis), Congresso tedesco sul dolore 2017, 13 ottobre 2017,
Mannheim (D)
Letteratura:
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- MaassenVanDenBrink A, et al: Trends Pharmacol Sci 2016; 37(9): 779-788.
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- Evans & Linde: Headache 2009; 49: 1054-1058.
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- Hepp, et al: Cephalagia 2015; 35: 478-488.
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PRATICA GP 2017; 12(11): 36-38
