L’acido urico elevato nel sangue può manifestarsi come gotta. L’iperuricemia viene studiata anche come fattore di rischio cardiorenale indipendente. In occasione della revisione cardiologica di Zurigo, è stata discussa la situazione delle prove.
“Quando pensiamo all’iperuricemia, pensiamo di riflesso alla gotta. Questo è ovviamente corretto. Tuttavia, potremmo trascurare alcuni altri effetti che vanno di pari passo con l’aumento dei livelli di acido urico nel sangue”, afferma il PD Dr. med. Bernhard Hess, internista e nefrologo, Im Park Clinic, Zurigo. Esistono numerose prove che l’iperuricemia è anche un fattore di rischio cardiorenale (a sé stante).
I dati epidemiologici di 3329 partecipanti allo studio Framingham (55,6% donne), tutti senza ipertensione, storia di infarto miocardico, insufficienza cardiaca/renale o gotta, hanno mostrato un aumento del rischio del 17% (OR 1,17; 95% CI 1,02-1,33) per l’ipertensione di nuova insorgenza e dell’11% per l’ulteriore progressione della pressione sanguigna per ogni aumento di 1 deviazione standard del livello di acido urico nel siero [1]. Questo in un’analisi multivariata corretta per età, sesso, BMI, diabete, consumo di tabacco/alcol, creatinina sierica, proteinuria, GFR e pressione sanguigna basale.
Inoltre, una meta-analisi del 2011 basata su 18 studi di coorte prospettici con un totale di 55 607 persone ha concluso, nell’endpoint “ipertensione di nuova insorgenza”, che le donne con iperuricemia tendono a fare peggio degli uomini in termini di rischio (76% contro 38% di aumento) [2].
Iperuricemia e disfunzione endoteliale
Nei preipertesi (SBD 120-140 mmHg o DBD 80-90 mmHg), i livelli elevati di acido urico sierico sembrano essere associati alla microalbuminuria (indicatore di disfunzione endoteliale) indipendentemente da altri fattori: Su 6771 individui senza diabete o ipertensione completa, Lee et al. hanno trovato. [3] ha riscontrato un aumento di oltre due volte del rischio di microalbuminuria nel gruppo di pre-ipertesi nel quartile di acido urico più alto rispetto al quartile più basso. L’OR era di 2,12 per gli uomini e di 3,36 per le donne. Questo mentre si controllano altri fattori di rischio cardiovascolare come l’età, il BMI, il consumo di tabacco, il glucosio sierico, il colesterolo LDL/HDL, la CRP, il fibrinogeno e il GFR. Nei normotesi (<120 mmHg), la correlazione non è stata evidenziata.
Cosa succede durante la terapia?
“Al contrario, la terapia con allopurinolo dovrebbe avere un effetto positivo sui fattori di rischio cardiovascolare menzionati”, ha aggiunto il relatore. E in effetti, ci sono prove da piccoli studi (finora) che è così.
Per esempio, Feig et al. [4] nel 2008, in ipertesi di stadio 1 di nuova diagnosi con concentrazioni di acido urico nel siero ≥356 µmol/l, ha dimostrato una riduzione significativa della pressione sanguigna con la terapia con allopurinolo rispetto al placebo. La dose somministrata è stata di 2× 200 mg/d di allopurinolo per quattro settimane. Lo studio è stato accuratamente controllato e in cieco.
I pazienti affetti da malattia renale cronica (stadio 3) con ipertrofia ventricolare sinistra traggono un beneficio significativo dallo stesso agente (somministrato alla dose di 300 mg/d per nove mesi e in aggiunta ad altri farmaci) in termini di funzione endoteliale (p=0,009) e di ipertrofia ventricolare sinistra (p=0,036) – entrambi rispetto al placebo. Questi erano i risultati di un altro studio randomizzato controllato con un campione ridotto [5]. Anche in questo caso, ci si è assicurati che altri fattori che potrebbero avere un’influenza sull’LVMI, ad esempio, non influissero sul risultato.
Attualmente è in corso un ampio studio multicentrico randomizzato sull’argomento, i cui risultati sono attesi tra qualche anno (ALL-HEART) [6]. Verranno testati gli esiti cardiovascolari dell’aggiunta di allopurinolo (fino a 600 mg/d, in aggiunta alla terapia standard) nei pazienti di 60 anni o più con cardiopatia ischemica.
Rischio renale
Alla luce di quanto detto finora, non sorprende che si possa trovare un collegamento tra iperuricemia e malattia renale cronica (CKD) di nuova insorgenza. I dati epidemiologici di Vienna su oltre 20.000 partecipanti sani a un programma di screening sanitario durato sette anni e comprendente 73.015 esami di follow-up hanno mostrato un rischio quasi doppio di nuova insorgenza di CKD (stadio 3 o eGFR <60) con livelli di acido urico leggermente elevati di 416-529 µmol/l e un rischio triplicato con livelli ancora più elevati di almeno 530 µmol/l [7]. Anche dopo aver controllato altri fattori come l’eGFR basale, il sesso, l’età, la terapia antipertensiva e i componenti della sindrome metabolica, l’aumento del rischio è rimasto significativo rispetto al gruppo senza iperuricemia. Secondo i modelli dello stesso studio, l’aumento era inizialmente lineare con l’aumento del livello di acido urico – ma a partire da valori (µmol/l) di 356-416 nelle donne e 416-475 negli uomini, la curva di rischio associata è diventata significativamente più ripida. Gli effetti negativi osservati dell’acido urico sierico sul rene erano di nuovo più pronunciati nei pre-ipertesi, negli ipertesi e nelle donne.
Nefroprotezione con l’allopurinolo?
In uno studio prospettico randomizzato su 113 pazienti con malattia renale (eGFR <60 ml/min), Goicoechea et al. [8] il beneficio della terapia con allopurinolo sulla CKD. Il principio attivo può già rallentare la progressione della malattia in un basso dosaggio di 100 mg/d?
È emerso che non solo i livelli di acido urico nel siero erano significativamente più bassi dopo due anni di trattamento con allopurinolo rispetto al gruppo con terapia standard. Infatti, la somministrazione di allopurinolo ha avuto effetti benefici anche sulla CKD, indipendentemente da età, sesso, diabete, CRP, albuminuria e blocco del sistema renina-angiotensina. La progressione della malattia renale è rallentata in modo significativo. Nel gruppo di controllo con terapia standard, l’eGFR è diminuito di 3,3 ml/min dopo due anni, mentre nel gruppo di studio è aumentato di 1,3 ml/min (p=0,018).
Uno studio di coorte retrospettivo degli Stati Uniti [9] – una “prova sul campo”, come l’ha definita il relatore – con oltre 30.000 trattamenti con allopurinolo in pazienti anziani senza precedente insufficienza renale, ha suggerito una classica relazione dose-risposta quando sono state incluse diverse variabili (compresa l’assunzione di farmaci): I pazienti con una dose di almeno 300 mg/d hanno tratto i maggiori benefici. Hanno sperimentato una riduzione significativa del rischio di insufficienza renale di nuova insorgenza del 29% rispetto al gruppo di dosaggio 1-199 mg/d. Lo stesso vale per una durata più lunga dell’assunzione: più lunga è, più basso è il rischio – con più di due anni di terapia, l’hazard ratio è stato di 0,81 (0,67-0,98) rispetto alla terapia di un anno e mezzo. L’allopurinolo ≥300 mg/d era anche associato a un rischio significativamente inferiore di malattia renale allo stadio finale (ESRD). La Tabella 1 riassume i risultati sull’iperuricemia e sul rischio cardiorenale.
Fonte: 15° Corso di revisione di cardiologia clinica a Zurigo, 6-8 aprile 2017, Zurigo.
Letteratura:
- Sundström J, et al: Relazione dell’acido urico sierico con il monitoraggio longitudinale della pressione sanguigna e l’incidenza dell’ipertensione. Ipertensione 2005 gennaio; 45(1): 28-33.
- Grayson PC, et al: Iperuricemia e ipertensione incidente: una revisione sistematica e una meta-analisi. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011 Jan; 63(1): 102-110.
- Lee JE, et al: L’acido urico sierico è associato alla microalbuminuria nella pre-ipertensione. Ipertensione 2006 maggio; 47(5): 962-967.
- Feig DI, Soletsky B, Johnson RJ: Effetto dell’allopurinolo sulla pressione sanguigna degli adolescenti con ipertensione essenziale di nuova diagnosi: uno studio randomizzato. JAMA 2008 Aug 27; 300(8): 924-932.
- Kao MP, et al: L’allopurinolo ha effetti benefici sulla massa ventricolare sinistra e sulla disfunzione endoteliale nella malattia renale cronica. J Am Soc Nephrol 2011 Jul; 22(7): 1382-1389.
- Mackenzie IS, et al: Studio multicentrico, prospettico, randomizzato, open-label, in cieco sull’efficacia della terapia con allopurinolo nel migliorare gli esiti cardiovascolari nei pazienti con cardiopatia ischemica: protocollo dello studio ALL-HEART. BMJ Open 2016 Sep 8; 6(9): e013774.
- Obermayr RP, et al: L’acido urico elevato aumenta il rischio di malattie renali. J Am Soc Nephrol 2008 Dic; 19(12): 2407-2413.
- Goicoechea M, et al: Effetto dell’allopurinolo nella progressione della malattia renale cronica e nel rischio cardiovascolare. Clin J Am Soc Nephrol 2010 Aug; 5(8): 1388-1393.
- Singh JA, Yu S: La dose di allopurinolo e la durata dell’uso sono nefroprotettive negli anziani? Uno studio sui reclami Medicare sull’uso di allopurinolo e sull’insufficienza renale incidente. Ann Rheum Dis 2017 Jan; 76(1): 133-139.
CARDIOVASC 2017; 16(3): 29-31
