Ruolo della medicina nucleare nella diagnosi di metastasi ossee

Una stadiazione accurata dei pazienti affetti da cancro è essenziale per iniziare un trattamento adeguato. L’osso è un sito frequente di metastasi per molti tumori, soprattutto carcinomi della mammella, della prostata e del polmone, seguiti dai carcinomi a cellule renali e della tiroide. Le metastasi ossee possono essere diagnosticate con diverse modalità di medicina nucleare, come la scintigrafia ossea, la ^18F-FDGPET-CT o modalità più specifiche per il tumore, come la scintigrafia allo iodio per il cancro alla tiroide. A seconda del tipo di tumore e delle caratteristiche della lesione ossea (litica, sclerotica o mista), una modalità può essere preferita ad un’altra. La ^18F-FDGPET/CT è la modalità preferita per il rilevamento delle metastasi ossee nei pazienti con tumori avidi di ^18F-FDG, come il cancro al seno o al polmone. La scintigrafia ossea è ancora la modalità preferita in medicina nucleare per il rilevamento delle metastasi ossee osteoblastiche nei pazienti con cancro alla prostata. La ^18F-FDGPET/CT non è raccomandata nel carcinoma a cellule renali, poiché il tumore nella maggior parte dei casi non è FDG avido. Nuove modalità come la ^18F-NaFPET/CT potrebbero svolgere un ruolo importante per questi tumori in futuro. La ^18F-FDGPET/CT e la scintigrafia allo iodio sono entrambe utili nella stadiazione del carcinoma tiroideo.

Una stadiazione iniziale accurata dei pazienti affetti da cancro è essenziale per iniziare il trattamento appropriato. L’osso è il terzo sito più comune di metastasi dopo il polmone e il fegato [1]. I tumori maligni più comuni che si diffondono all’osso sono il seno nelle donne e la prostata negli uomini, seguiti dal polmone [2]. Anche il cancro alla tiroide e il cancro renale hanno la probabilità di diffondersi all’osso. Le metastasi all’osso si verificano comunemente nella colonna vertebrale (prevalentemente nella colonna lombare), nel bacino, nelle costole, nel cranio, nel femore prossimale e nell’omero prossimale [1,3]. Infatti, questi siti sono ben vascolarizzati e sono costantemente in fase di rimodellamento. Durante il rimodellamento vengono prodotte molte sostanze, come le chemochine e le citochine. Queste possono interagire con le cellule metastatiche, permettendo loro di crescere. A loro volta, le cellule metastatiche possono produrre sostanze che stimolano gli osteoclasti o gli osteoblasti, portando rispettivamente a lesioni ossee litiche o sclerotiche [4].

Modalità di medicina nucleare

Le metastasi ossee possono essere diagnosticate con diverse modalità della medicina nucleare. A seconda del tipo di tumore e delle caratteristiche della lesione ossea (principalmente litica, sclerotica o mista), una modalità può essere preferita a un’altra.

La scintigrafia ossea è la modalità più diffusa per il rilevamento delle metastasi ossee. I difosfonati radiomarcati vengono assorbiti dai cristalli di idrossiapatite nell’osso in fase di rimodellamento. L’assorbimento del difosfonato marcato con 99mTc dipende non solo dall’attività osteoblastica, ma anche dalla vascolarizzazione e dai fattori ambientali che influenzano l’efficienza di estrazione. La scintigrafia ossea ha un’elevata sensibilità per le lesioni osteoblastiche, ma una bassa specificità, in quanto le condizioni benigne come la malattia degenerativa hanno anche un aumento del turnover osseo e possono simulare una metastasi sulla scansione. La combinazione delle informazioni funzionali fornite da un’acquisizione tridimensionale chiamata SPECT (Tomografia Computerizzata a Emissione di Fotoni Singoli) con le informazioni morfologiche acquisite dalla TAC (Tomografia Computerizzata) nella stessa sessione, migliora notevolmente la specificità [5]. (Fig. 1). Da notare che le lesioni litiche senza componente osteoblastica possono non essere rilevate dalla scintigrafia ossea, portando a falsi negativi.

La seconda modalità per il rilevamento delle metastasi ossee è la tomografia a emissione di positroni con fluoruro di sodio 18F, combinata con la tomografia computerizzata^(18F-NaF PET/CT). Come per i difosfonati, il fluoro si accumula nell’osso in fase di rimodellamento, legandosi all’idrossiapatite. Pertanto, la ^18F-NaF PET/CT consente di rilevare le metastasi ossee, con una migliore risoluzione spaziale e una maggiore sensibilità rispetto alla scintigrafia ossea [1]. Non ha ancora sostituito la scintigrafia ossea, perché è ancora più costosa e meno disponibile. Questo tracciante ha un carico di radiazioni inferiore rispetto ai difosfonati marcati con 99mTc, il che può essere interessante nel trattamento dei bambini.

La PET/CT ^{con 18F-Fluorodeossiglucosio}(FDG) è utilizzata di routine nella stadiazione di diversi tumori maligni e ha un ruolo importante nel rilevamento delle metastasi ossee. L’FDG è un analogo del glucosio, che viene assorbito dalle cellule metabolicamente attive, come le cellule tumorali. L’efficienza della captazione dell’FDG da parte delle cellule tumorali dipende dal tipo di tumore. Tuttavia, la captazione dell’FDG non è specifica per le cellule tumorali. Anche altre cellule, come quelle cerebrali o infiammatorie, sono metabolicamente attive.

Esistono diversi traccianti utilizzati in medicina nucleare, che vengono impiegati per rilevare in modo specifico determinati tumori. Uno di questi è la radioiodina, che viene utilizzata per rilevare le metastasi del cancro differenziato della tiroide (DTC). Gli analoghi della somatostatina radiomarcati (111In-octreotide scintigrafia o 68Ga-DOTATATE PET) sono traccianti che possono essere utilizzati per rilevare le metastasi dei tumori neuroendocrini. Infine, la scintigrafia che utilizza la metaiodobenzilguanidina (mIBG) radiomarcata con 123I come tracciante, permette di rilevare le metastasi dei tumori del sistema neuroectodermico (feocromocitoma, neuroblastoma e paragangliomi).

Tutte queste modalità consentono una diversità di metodi, ognuno dei quali può colpire in modo specifico determinati tipi di tumori. La modalità scelta per rilevare le metastasi ossee dipende quindi molto dal tipo di tumore. Ci concentreremo sui tumori maligni più comuni che si diffondono all’osso: mammella, prostata, polmone, tiroide e carcinoma a cellule renali.

Cancro al seno

Le metastasi ossee sono il sito più comune di metastasi nelle pazienti con cancro al seno. Le lesioni ossee nelle pazienti con cancro al seno sono per lo più lesioni miste sclerotiche e litiche. La radiografia del torace, l’ecografia addominale e la scintigrafia ossea sono ampiamente utilizzate come prima intenzione per diagnosticare le metastasi a distanza nelle pazienti con cancro al seno. Questa diagnostica per immagini convenzionale è stata progressivamente sostituita da ^18F-FDGPET/CT nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato, poiché la ^18F-FDGPET/CT tende ad avere una sensibilità e un’accuratezza maggiori rispetto alla scintigrafia ossea per il rilevamento delle metastasi ossee nelle pazienti con carcinoma mammario. [6,7] (Fig. 2). Le linee guida raccomandano la ^18F-FDGPET/CT per la stadiazione delle pazienti con carcinoma mammario di nuova diagnosi in stadio III, poiché l’incidenza di metastasi a distanza è bassa nella malattia in stadio I e II. Tuttavia, fattori diversi dallo stadio possono influenzare l’utilità della PET/CT, come la giovane età o un’istologia tripla negativa. In effetti, si è visto che la PET/CT è utile nei pazienti che presentano questi fattori [8,9].

Cancro alla prostata

Il cancro alla prostata è il tumore più comune negli uomini e le metastasi ossee sono il primo sito di metastasi a distanza in questi pazienti. Le lesioni ossee metastatiche del carcinoma prostatico sono prevalentemente osteoblastiche, pertanto la scintigrafia ossea ha un’elevata sensibilità per il loro rilevamento ed è ampiamente utilizzata per la stadiazione (Fig. 3). Le metastasi ossee sono state riscontrate alla scintigrafia ossea nel 2,3-5,3% dei pazienti con un livello di PSA di <20 ng/ml, nel 5,6% dei pazienti con un punteggio Gleason ≤7 e nel 30% dei pazienti con un punteggio Gleason di >8 [3]. Pertanto, c’è una controversia su quale sia il cutoff del livello di PSA per cui si dovrebbe fare una scintigrafia ossea: alcune linee guida raccomandano una scintigrafia ossea quando il livello di PSA è superiore al 20 ng/ml e/o il punteggio Gleason è 8 o superiore, mentre altri raccomandano un livello di cutoff del PSA superiore a 10 ng/ml, o quando è previsto un trattamento radicale [10].

La PET ^18F-NaFha una risoluzione maggiore ed è più sensibile della scintigrafia ossea, ma è meno diffusa e non è ancora coperta dall’assicurazione sanitaria in Svizzera. La PET ^18F-NaFha un elevato impatto complessivo sul cambiamento di gestione nei pazienti con cancro alla prostata [11]. La captazione di ^18F-FDGè bassa nelle lesioni differenziate del cancro alla prostata e la sua sensibilità nel rilevare le metastasi ossee è bassa. Pertanto, non è raccomandato nella stadiazione iniziale, anche se potrebbe avere un ruolo prognostico nel carcinoma prostatico metastatico, dal momento che valori di captazione più elevati di FGD servono come indicatore di prognosi sfavorevole [12]. La colina chinasi è regolata nelle cellule del cancro alla prostata, con conseguente aumento dell’assorbimento di colina da parte di queste cellule. La PET/TC con colina radiomarcata può essere utilizzata per individuare le recidive locali e le metastasi a distanza nei pazienti con fallimento biochimico, consentendo l’inizio tempestivo di un trattamento appropriato [13].

Cancro al polmone

Il cancro al polmone è il secondo tumore più comune nei Paesi sviluppati. È la causa principale di
morte per cancro negli uomini e la seconda causa più comune di morte per cancro nelle donne. Il 20-30% dei pazienti con carcinoma polmonare avanzato presenta metastasi ossee al momento della diagnosi. I pazienti con metastasi ossee non sono più candidati alla chirurgia curativa, quindi è importante una stadiazione accurata. La scintigrafia ossea è stata ampiamente utilizzata per rilevare le metastasi ossee del cancro al polmone, ma sembra meno sensibile della ^18F-FDGPET/CT [14,15]. Ciò è dovuto in parte alla natura delle metastasi ossee: possono essere puramente litiche nel cancro del polmone e quindi non essere rilevate con la scintigrafia ossea. Poiché la ^18F-FDGPET/CT può rilevare anche metastasi a distanza diverse dall’osso, è diventata la modalità di imaging standard per la stadiazione del tumore al polmone (Fig. 4).

Cancro alla tiroide

Le sedi più comuni di metastasi a distanza nei pazienti con carcinoma tiroideo differenziato (DTC) sono il polmone e l’osso. Dopo la tiroidectomia, molti pazienti si sottopongono all’ablazione del resto della tiroide o alla terapia adiuvante con radioiodio, in particolare 131I. Le scansioni whole body con 131I si ottengono dopo la terapia e permettono di visualizzare i tessuti avidi di iodio, come il tessuto tiroideo residuo, le metastasi locoregionali e le metastasi a distanza (Fig. 5). I siti di captazione anomala di iodio osservati in una scansione 131I del corpo intero possono essere ulteriormente localizzati con una SPECT/CT. A causa della de-differenziazione, circa il 20-50% dei casi di DTC metastatico non ha la capacità di assumere iodio. Queste lesioni dedifferenziate tendono ad essere avide di FDG e quindi la ^18F-FDGPET/CT svolge un ruolo importante in questi pazienti, che si presentano con livelli elevati di tireoglobulina e una scansione 131I negativa su tutto il corpo. Qui et al. [16] hanno dimostrato che sia la scansione con iodio del corpo intero associata a SPECT/CT che la PET/CT con ^18F-FDGhanno un elevato valore diagnostico nel rilevare le metastasi ossee di DTC dopo la prima terapia con 131I, e che la maggior parte dei pazienti (34/43 o 79%) aveva risultati concordanti per quanto riguarda le metastasi ossee in entrambi gli esami. La possibile ragione potrebbe essere che le metastasi ossee presentano una differenziazione diversa in parti diverse della stessa lesione [16]. La combinazione delle due modalità di esame ha rivelato tutte le lesioni ossee. Gli autori hanno anche dimostrato che una PET ^18F-FDGpositiva era associata a una prognosi peggiore nei pazienti DTC con metastasi ossee.

Carcinoma a cellule renali

I siti più comuni di metastasi nei pazienti con carcinoma a cellule renali sono il polmone e l’osso. Le metastasi ossee del carcinoma a cellule renali (RRC) sono prevalentemente litiche e pertanto la sensibilità delle scansioni ossee è moderata e sottostima l’estensione della malattia.

La PET ^18F-FDGpuò migliorare sia la sensibilità che l’accuratezza della diagnosi, ma ha ancora un alto tasso di risultati falsi negativi (fino al 30%) [17]. Pertanto, la tomografia computerizzata multi-detettore (MDCT) rimane la modalità principale per la stadiazione del RCC. Recentemente, Gerety et al. hanno dimostrato che la ^18F-NaFPET/CT è significativamente più sensibile della scintigrafia ossea o della TAC per il rilevamento delle metastasi ossee [18,19] e potrebbe svolgere un ruolo in futuro per la stadiazione del RCC. La ^18F-FDGPET/CT potrebbe avere un valore clinico nei pazienti con sospetta recidiva di RCC [20].

Conclusione

La medicina nucleare svolge un ruolo chiave nel rilevamento delle metastasi ossee. La scelta della modalità dipende non solo dalla disponibilità in loco, ma anche dalla natura della lesione ossea metastatica. La scintigrafia ossea è più sensibile per le lesioni osteoblastiche, come le metastasi ossee della prostata, ma può sovrintendere a lesioni osteolitiche pure. La sensibilità e la specificità della scintigrafia ossea planare sono state migliorate dall’aggiunta della SPECT/CT. La ^18F-NaFPET/CT è una modalità promettente che si ritiene sia più sensibile della scintigrafia ossea, ma non è ancora ampiamente disponibile. La ^18F-FDGPET/CT è una modalità preziosa nella stadiazione primaria di numerosi tumori avidi di FDG, come il tumore al polmone e il tumore al seno avanzato, e consente di rilevare precocemente le metastasi ossee e altre metastasi a distanza. La ^18F-FDGPET/CT non è raccomandata nella stadiazione di routine nei pazienti con prostata e RCC, poiché questi tumori non sono comunemente avidi di FDG. Infine, alcuni radiotraccianti specifici possono rilevare le metastasi ossee di particolari tumori. La scintigrafia con 131I, ad esempio, può rilevare le metastasi ossee avide di iodio del DTC.

Riferimenti:

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