Alla Riunione annuale dell’American Academy of Neurology (AAN) a Vancouver, sono stati presentati, tra gli altri, i risultati dello studio EXIST-3, che ha dimostrato l’efficacia di everolimus per le crisi epilettiche associate alla rara malattia ereditaria della sclerosi tuberosa. Inoltre, sono stati discussi gli effetti neurologici tardivi di un’infezione da Ebola e la connessione tra la scarsa qualità del sonno e la riduzione del volume cerebrale.
La sclerosi tuberosa, ereditata in modo autosomico-dominante e raramente presente, può essere associata da un lato alla formazione di tumori non maligni in organi come il cervello, i reni, il cuore, i polmoni e la pelle, e dall’altro all’epilessia (in quasi l’85% a un certo punto del decorso della malattia), a disturbi cognitivi, a problemi comportamentali/psicologici e all’autismo. La malattia si manifesta in modo molto diverso e i sintomi possono anche richiedere anni per svilupparsi. Spesso, la sclerosi tuberosa viene diagnosticata per la prima volta quando si verificano crisi epilettiche, lesioni cutanee o disturbi dello sviluppo, che di solito sono molto precoci, a volte nell’infanzia. In totale, si stima che circa un milione di persone siano colpite in tutto il mondo. Le linee guida diagnostiche [1] raccomandano che i medici che conoscono questo quadro clinico prendano in carico i pazienti e li monitorino a intervalli regolari e per tutta la vita, per verificare la crescita del tumore e nuovi sintomi. Il problema neurologico più importante (e anche più comune) associato a questa malattia sono le crisi epilettiche. Tuttavia, oltre il 60% dei pazienti non raggiunge un controllo adeguato delle crisi con i farmaci antiepilettici disponibili [2].
EXIST-3: un barlume di speranza per le crisi epilettiche resistenti alla terapia
Uno studio di fase III chiamato EXIST-3, presentato al congresso, ha ora dimostrato per la prima volta il promettente potenziale della somministrazione aggiuntiva di everolimus nei pazienti con sclerosi tuberosa e crisi epilettiche resistenti alla terapia (cioè che si verificano nonostante almeno due farmaci antiepilettici). Per l’inclusione nello studio non è stato specificato alcun tipo di crisi epilettica. Molti pazienti avevano provato anche altri approcci, come la dieta chetogenica o la stimolazione del nervo vago, ma senza successo. In tutti i bracci di confronto, i partecipanti hanno ricevuto da uno a tre farmaci antiepilettici in aggiunta a everolimus, che stavano già assumendo a una dose stabile da almeno quattro settimane. Prima della randomizzazione è stata condotta una fase di valutazione/baseline di due mesi. Everolimus è stato poi confrontato con il placebo in tre bracci: Una volta titolato a una concentrazione bassa (3-7 ng/mL), una volta a una concentrazione alta (9-15 ng/mL). Hanno partecipato in totale 366 pazienti con un’età mediana di dieci anni.
Sia nelle concentrazioni basse che in quelle alte (i risultati sono sempre riportati in quest’ordine qui sotto), everolimus è stato significativamente superiore al placebo in termini di riduzione percentuale delle crisi epilettiche dal basale, cioè nell’endpoint primario: 29,3/39%/39,6% contro 14,9% (p=0,003 e p<0,001).
Una risposta (riduzione ≥50% della frequenza delle crisi), anche l’endpoint primario, è stata raggiunta dal 28%/40% contro il 15,1%. Le differenze erano significative in ogni caso (p=0,008 e p<0,001).
Gli eventi avversi più comuni con everolimus (rispetto al placebo) hanno incluso stomatite (28,2/30%/30,8% vs. 3,4%), ulcera della bocca (23,9/21%/21,5% vs. 4,2%), diarrea (17%/21,5% vs. 5,0%), afte (4,3/14%/14,6% vs. 1,7%), febbre (19,7/13%/13,8% vs. 5,0%) tosse (11,1/10%/10,0% vs. 3,4%) e rash (6,0/10%/10,0% vs. 2,5%). Gli eventi avversi gravi si sono verificati in 13,7/13%/13,8% vs. 2,5%.
I risultati sono stati accolti molto positivamente al congresso. Per la prima volta, ci sono dati affidabili da uno studio clinico per i pazienti con crisi epilettiche resistenti alla terapia in relazione alla sclerosi tuberosa e quindi un valido barlume di speranza. Finora, le crisi sono sempre state soppresse e i meccanismi alla base dell’epilessia non sono stati trattati. Con everolimus, questo potrebbe ora cambiare, quindi è potenzialmente una terapia modificante la malattia. Forse è per questo che sarà utilizzato in futuro per altre forme di epilessia che possono essere associate al percorso mTOR.
Nel complesso, i tassi di abbandono con everolimus sono stati relativamente bassi rispetto ad altri studi con farmaci antiepilettici, hanno detto gli autori (7/8 contro 5 persone), indicando effetti collaterali controllabili. Anche questi dati rientravano nell’intervallo previsto – dopo tutto, il farmaco non è nuovo, ma è stato testato e studiato per molto tempo (in altre indicazioni anche per la sclerosi tuberosa). È stata osservata una relazione dose-risposta: Se sono tollerate, le dosi più elevate sono anche corrispondentemente più efficaci. L’estensione non in cieco della sperimentazione mostrerà se i benefici possono essere sostenuti. In generale, non è ancora chiaro se l’uso del farmaco per tutta la vita sia un’opzione. Ora è necessario aspettare e vedere come si sviluppa la terapia nel tempo, hanno detto i relatori.
Everolimus è attualmente l’unica opzione non chirurgica indicata in alcuni pazienti con sclerosi tuberosa e tumori non maligni del rene e del cervello.
Qual è il meccanismo d’azione?
Everolimus è un inibitore della proteina mTOR, che regola numerose funzioni cellulari. La sclerosi tuberosa, a sua volta, è innescata da mutazioni nei geni TSC1 o 2 e consecutivamente da una sovra-attivazione della via di segnalazione mTOR, che a sua volta può portare alla crescita e alla proliferazione cellulare, a malformazioni corticali, a funzioni di rete alterate, a ipereccitabilità neuronale e a una plasticità sinaptica compromessa. Si ritiene che l’iperattività della via mTOR abbia un ruolo nell’epilettogenesi [3].
Effetti tardivi neurologici dell’Ebola
Uno studio più piccolo proveniente dagli Stati Uniti era dedicato a un tema completamente diverso. Non molto tempo fa, l’Ebola era sulla bocca di tutti. Nel frattempo, le acque si sono calmate intorno alla pericolosa malattia virale e l’epidemia in Africa occidentale è considerata ampiamente contenuta. Al congresso, uno studio su 87 sopravvissuti all’Ebola, con un’età media di 35 anni, provenienti dalla Liberia, ha avuto un grande riscontro, in quanto ha affrontato le complicazioni neurologiche di questa infezione, non sufficientemente studiate. Un team di neurologi ha esaminato e intervistato le persone colpite sei mesi dopo la malattia attiva, utilizzando una valutazione standardizzata delle menomazioni neurologiche sperimentate durante questo periodo.
Quattro persone hanno dovuto essere escluse perché avevano già subito un trauma cranico con perdita di coscienza prima dell’infezione – lo stesso valeva per una persona con schizofrenia. Il 69,5% era stato trattato in una cosiddetta Unità di Trattamento Ebola (ETU) per almeno 14 giorni; la metà dei partecipanti era di sesso femminile. Nell’ambito dei sintomi neurologici di nuova insorgenza durante o dopo il trattamento, i pazienti hanno ricordato più frequentemente cefalea, umore basso, affaticamento, mialgia e perdita di memoria. Nella metà dei pazienti sono state riscontrate manifestazioni gravi, tra cui allucinazioni, meningite e coma. Gli altri hanno riportato manifestazioni moderate. Stanchezza, mal di testa, umore basso, perdita di memoria e mialgia sono stati citati come i sintomi persistenti più comuni. In alcuni casi, questi sintomi hanno impedito il ritorno al lavoro originario. Due pazienti avevano attualmente tendenze suicide e uno aveva allucinazioni. L’esame neurologico clinico ha rivelato, tra l’altro, saccadi e anomalie del movimento degli occhi (quasi due terzi dei soggetti), oltre a tremore, riflessi disturbati e funzione sensoriale (un terzo). Quasi tutti avevano una compromissione neurologica secondo la Modified Rankin Scale. I malati avevano sviluppato questi problemi solo con l’infezione e i ricercatori sono rimasti sorpresi dal fatto che molte complicazioni fossero ancora presenti dopo la malattia vera e propria.
La malattia da virus Ebola può sembrare associata a disturbi nelle strutture sottocorticali, nelle vie cerebellari e nei nervi periferici sensoriali, concludono i responsabili dello studio. Tali anomalie sono state riscontrate in quasi tutti i sopravvissuti. I risultati devono essere intesi come preliminari. Anche i contatti non infetti delle persone colpite saranno inclusi nello studio come controlli. Soprattutto l’inclusione di controlli provenienti dall’Africa occidentale è di grande importanza, poiché in quest’area ci sono molti problemi di salute e quindi numerose altre possibili cause di disturbi neurologici. Bisogna determinare quali di questi risultati sono effettivamente specifici dell’Ebola. Un collegamento è certamente concepibile: l’Ebola scatena una vera e propria tempesta di citochine che possono portare all’infiammazione del cervello. È noto che il virus Ebola è presente anche nel sistema nervoso centrale.
Naturalmente, la dichiarazione è limitata dal fatto che le persone colpite sono state esaminate solo in un determinato momento. Quindi non è chiaro se i sintomi si risolvono o persistono. Ci sono ancora molti punti aperti per quanto riguarda i fattori di rischio: Si tratta, ad esempio, di un trattamento il più precoce possibile o della gravità della malattia. la carica virale è importante? Tutte queste domande devono ora trovare risposta nel cosiddetto studio Prevail III, che mira a seguire un totale di circa 7500 persone per cinque anni (1500 sopravvissuti e 6000 controlli). I risultati presentati fanno parte di questo progetto più ampio.
Sonno e massa cerebrale: esiste un legame?
In un’ampia coorte etnicamente mista di 501 partecipanti (71% donne, >65 anni, media di 11 anni di istruzione), i ricercatori hanno utilizzato l’imaging per indagare la relazione tra volume cerebrale ridotto e sonno adeguato. I segni di un sonno disfunzionale erano irrequietezza, russare, respiro corto, mal di testa notturno, durata del sonno troppo lunga e sonnolenza diurna. Il sondaggio è stato condotto tramite auto-rapporto. Il volume cerebrale è stato misurato con la risonanza magnetica pesata con la T. Le seguenti correlazioni sono risultate significative:
- La riduzione del volume dell’entorinale sinistro è associata a una maggiore durata del sonno.
- il volume corticale ridotto e il volume ridotto della materia grigia sono stati associati a una maggiore sonnolenza diurna. Questa associazione è diventata più forte dopo aver escluso i 62 pazienti con demenza.
In linea di principio, questa intuizione non è nuova. Studi precedenti avevano già trovato un collegamento tra la scarsa qualità del sonno e la riduzione del volume cerebrale, ma soprattutto per il lobo frontale. Per la prima volta, è stata trovata un’associazione con la corteccia entorinale, un’area che svolge un ruolo centrale nella malattia di Alzheimer, in un campione più ampio. Quindi, la scarsa qualità del sonno può essere un fattore di rischio per la malattia di Alzheimer? La riduzione della materia grigia è probabilmente meno rilevante in questo contesto, poiché è più aspecifica e in parte associata al normale invecchiamento.
Sia la durata del sonno più lunga che la sonnolenza diurna sono anche possibili segni di apnea notturna – che a sua volta è associata a un declino cognitivo più precoce [4].
Tuttavia, tutte queste tesi non riescono a rispondere alla domanda su causa ed effetto. Il sonno insufficiente precede effettivamente l’atrofia cerebrale o ne è piuttosto la conseguenza? Sono necessarie ulteriori ricerche per rispondere a questa domanda.
Fonte: Riunione annuale dell’Accademia americana di neurologia (AAN) 2016, 15-21 aprile 2016, Vancouver.
Letteratura:
- Northrup, H, et al: Aggiornamento dei criteri diagnostici del complesso della sclerosi tuberosa: raccomandazioni della conferenza di consenso internazionale sul complesso della sclerosi tuberosa del 2012. Neurologia pediatrica 2013; 49: 243-254.
- Chu-Shore CJ, et al: La storia naturale dell’epilessia nel complesso della sclerosi tuberosa. Epilepsia 2010; 51(7): 1236-1241.
- Ostendorf A, Wong M: Inibizione di mTOR nell’epilessia: razionale e prospettive cliniche. Farmaci CNS 2015: 29(2): 91-99.
- Osorio R, et al: La respirazione disturbata dal sonno anticipa il declino cognitivo negli anziani. Neurologia 2015; 84(19): 1964-1971.
InFo NEUROLOGIA & PSICHIATRIA 2016; 14(4): 37-39
