La terapia fotodinamica è un metodo molto valido per trattare aree più estese di pelle danneggiate dalla cheratosi attinica. Gli sviluppi degli ultimi anni hanno portato a una costante riduzione degli svantaggi di questo metodo, soprattutto della sua dolorosità. Nel frattempo, si è affermata la terapia fotodinamica con la luce del giorno, che non comporta quasi alcun dolore e ha tempi più brevi. Uno studio pubblicato di recente ha testato la possibilità di utilizzare la luce bianca artificiale come fonte luminosa al posto della luce solare. Questo eliminerebbe un altro ostacolo importante, la dipendenza dal tempo. Oltre a questi approcci di ricerca, ci sono anche novità da segnalare nel campo della terapia topica.
Il sole è responsabile delle cheratosi attiniche (AK). l’esposizione cronica ai raggi UV, che danneggia cumulativamente la pelle, soprattutto sulle aree cutanee esposte – le “terrazze solari” del corpo, come il capillizio, il naso, l’elice dell’orecchio, gli avambracci e il dorso delle mani. Alle nostre latitudini, fino al 25% delle persone di età superiore ai 40 anni ne è affetto. Nei Paesi con popolazioni dalla pelle chiara e un’intensa radiazione UV (ad esempio, l’Australia), la prevalenza è ancora più alta. Aumenta anche con l’età. Mentre in passato gli uomini erano colpiti molto più spesso delle donne per motivi professionali, negli ultimi anni il rapporto si è livellato a causa dell’aumento dell’esposizione ai raggi UV nel tempo libero.
A seconda della stima, circa il 10-20% delle AK si trasformano in carcinoma invasivo a cellule squamose entro dieci anni, se non vengono trattate. Gli esperti concordano quindi sulla necessità di trattare l’AK. Ma come? La varietà di opzioni terapeutiche è ampia: crioterapia, terapia fotodinamica (PDT), peeling chimico, chirurgia/curettage/dermoabrasione, laser, trattamento locale con imiquimod, fluorouracile topico, diclofenac, ingenolo mebutat o persino raggi X. Il principio di base del trattamento si basa solitamente sulla distruzione delle aree colpite con successiva riepitelizzazione.
Quale terapia ottenga il miglior risultato in una determinata situazione fa parte di un processo decisionale individuale. Ogni metodo offre alcuni vantaggi e svantaggi. Fattori come il numero e la posizione delle lesioni, il tipo di pelle, le comorbidità, la compliance, le preferenze del paziente e l’esperienza del medico curante devono essere considerati nella scelta di ogni caso.
Terapia fotodinamica: luce diurna o luce rossa?
Di solito, un’intera regione cutanea viene colpita dalla AK (carcinosi di campo). Tale condizione moltiplica il rischio di trasformazione in un carcinoma spinocellulare. Tutti gli stadi della malattia (dall’AK subclinico al carcinoma a cellule squamose) possono coesistere contemporaneamente. Le transizioni tra pelle normale e danneggiata dalla luce, ma anche tra AK e carcinoma, sono fluide. In caso di dubbio, soprattutto nelle cheratosi attiniche ipertrofiche, è necessaria una biopsia sufficientemente profonda per differenziarle dal carcinoma a cellule squamose. Gli approcci terapeutici rivolti all’intero settore includono trattamenti fotodinamici, nonché 5-fluorouracile per via topica, imiquimod, ingenolo mebutato e al massimo diclofenac nelle fasi iniziali. Sebbene la PDT con la sostanza fotosensibilizzante metil-5-ammino-4-ossopentanoato (MAL, Metvix®) e la luce rossa ad alta energia dia buoni risultati, presenta anche alcuni svantaggi, come il tempo necessario (3 ore tra l’applicazione della crema e l’irradiazione, sotto occlusione), reazioni locali più forti e dolore.
Un’alternativa è la luce diurna PDT. Qui, tutte le superfici esposte vengono prima spalmate con una crema solare (fattore di protezione solare 30 o superiore; solo chimica, nessun filtro fisico, poiché questi bloccano parzialmente la luce visibile). Dopo la rimozione delle croste e delle squame mediante curettage, si applica uno strato sottile di Metvix® senza copertura, seguito da una permanenza continua di due ore alla luce del sole (non necessariamente al sole; tuttavia, in caso di pioggia o di prospettive di pioggia, si dovrebbe astenersi dal PDT alla luce del giorno). Tra il trattamento e l’esposizione devono trascorrere al massimo 30 minuti, per evitare un accumulo eccessivo di protoporfirina IX, che a sua volta causerebbe un dolore maggiore all’esposizione alla luce. Questa è la differenza centrale rispetto alla PDT a luce rossa: la protoporfirina IX viene continuamente attivata e consecutivamente inattivata di nuovo nella variante a luce diurna. In questo modo si evita l’accumulo e quindi il dolore.
Uno studio randomizzato di fase III con l’endpoint della non inferiorità ha recentemente dimostrato ancora una volta che la PDT diurna alle latitudini europee è efficace quanto l’opzione convenzionale (risposta completa al 70% contro il 74%), ma significativamente meno dolorosa rispetto all’assenza di dolore (superiorità: 0,7 contro 4,4, su una scala a 11 punti, p<0,001) – indipendentemente dal fatto che il tempo fosse nuvoloso o soleggiato [1].
È importante che l’intensità delle radiazioni sia sufficiente per attivare la protoporfirina IX completa nella pelle, altrimenti non si sfrutta tutto il potenziale e alla fine del trattamento rimane la protoporfirina IX accumulata. Una permanenza di due ore all’aperto dovrebbe garantire un’attivazione completa.
La PDT è possibile anche con la luce bianca artificiale
L’ovvio svantaggio della variante con luce diurna è che può essere utilizzata solo con tempo asciutto e caldo, il che rende molto più difficile la programmazione. Di solito il periodo tra la fine di aprile e la fine di settembre e almeno 10°C sono considerati condizioni ottimali. Altrimenti, è molto spiacevole stare all’aperto, soprattutto per le persone anziane o in luoghi che di solito sono coperti.
Uno studio randomizzato irlandese, recentemente pubblicato su JAMA Dermatology, ha analizzato l’effetto della PDT con luce LED bianca (anche in combinazione con MAL topico) in un piccolo campione di 22 uomini con un’età media di 72 anni [2]. Tutti i partecipanti avevano la pelle fotodanneggiata e un numero elevato di AK. Il design si è basato sul principio dello split-scalp: una metà della fronte e del cuoio capelluto è stata esposta alla luce bianca artificiale, l’altra alla luce del giorno. I due campi erano identici per quanto riguarda l’AC: il numero mediano di posti con AC era di 20,5 in ciascun caso. C’è stata una settimana di intervallo tra i tipi di trattamento. Sono stati esclusi i pazienti con un precedente trapianto di organi, perché in tal caso il rischio di carcinoma aumenta di nuovo in modo significativo. Il periodo di trattamento è stato da aprile a luglio 2014 e il follow-up è stato condotto per nove mesi dopo la terapia (numero/localizzazione delle lesioni, documentazione fotografica al basale e dopo uno, tre, sei e nove mesi). L’endpoint primario era la riduzione del numero di AK. Gli endpoint secondari erano la sicurezza e la tollerabilità.
Il trattamento è stato eseguito su entrambi i lati del cuoio capelluto secondo lo schema sopra citato (il cuoio capelluto è stato esposto alla luce 30 minuti dopo l’applicazione del MAL per due ore ciascuna). L’intensità della radiazione e della luce, nonché lo spettro luminoso, sono stati misurati in ogni caso.
Endpoint primario: nella mediana, la variante di luce diurna ha ridotto 12 siti AK nel rispettivo campo nel primo mese, il che corrisponde a una riduzione percentuale del 62,3%. La PDT con luce bianca artificiale non era significativamente diversa (14 siti o 67,7%). Questo è rimasto tale fino al sesto mese, ma è cambiato all’ultimo esame nel nono mese. In questo caso, i valori nell’ordine erano 9 e 48,4% contro 12 e 64,4% (p=0,05). Di conseguenza, l’effetto è durato per l’intero periodo di studio con entrambi i metodi, ma in alcuni casi l’AK si è formata di nuovo nella stessa o in altre sedi.
Endpoint secondari: 14 vs. 16 pazienti hanno riferito un dolore lieve (punteggi massimi di 4 e 6 su una scala di 100 punti, p=0,51). Entrambi i gruppi hanno valutato entrambe le forme di terapia come molto ben tollerate (9,5 e 9 su una scala di 10 punti, p=0,37). L’eritema moderato è stato riscontrato in 9 vs. 14 pazienti.
Conclusione: gli autori concludono che entrambe le varianti di PDT sono ugualmente sicure ed efficaci e quindi anche la luce bianca ordinaria può essere considerata una fonte di irradiazione. Questo ridurrebbe ulteriormente gli svantaggi del PDT: nessuna dipendenza dal tempo o dalla stagione, e quindi nessuna difficoltà nel trovare appuntamenti. Soprattutto per i pazienti anziani che si congelano rapidamente, non amano stare alla luce diretta del sole o sono generalmente più sensibili alle condizioni atmosferiche, vale la pena di approfondire la ricerca su questo metodo.
Entrambe le varianti di PDT sono in gran parte indolori. Per il trattamento con luce bianca, nello studio è stata utilizzata una lampada da sala operatoria; si potrebbero anche utilizzare proiettori a diapositiva o a soffitto, ad esempio. Per affrontare le potenziali recidive, i ricercatori raccomandano di ripetere il trattamento circa una volta all’anno.
Non dimentichi la protezione solare
Oltre alle terapie summenzionate, i pazienti con AK devono essere istruiti ripetutamente sui segnali di allarme di un’incipiente trasformazione in carcinoma spinocellulare e sulle misure di protezione solare (protezione solare tessile, applicazione regolare di crema solare con un fattore di protezione solare da alto a molto alto, evitare i lettini solari). Pertanto, all’inizio può sembrare strano che il medico consigli esplicitamente di stare fuori per due ore durante il giorno. In questo caso, è necessario fornire una spiegazione precisa dei meccanismi della PDT e distinguerla chiaramente da altre esposizioni solari.
Dati a lungo termine su Ingenol mebutate
Anche l’ingenolo mebutat (Picato®) fa parte delle opzioni terapeutiche più recenti. Uno studio di fase III dello scorso anno ha analizzato la sua efficacia e sicurezza a lungo termine [3].
I pazienti trattati inizialmente con il gel di ingenolo mebutato allo 0,015% in tre giorni successivi sono stati randomizzati a ricevere nuovamente la sostanza o il placebo in un rapporto di 2:1 dopo due mesi, se le lesioni erano ancora presenti sul campo, oppure dopo 26 e 44 settimane, rispettivamente, se apparivano nuove lesioni sull’area già trattata. Il periodo di trattamento è stato di nuovo di tre giorni consecutivi. L’endpoint primario era il tasso di clearance completa otto settimane dopo la randomizzazione. Dei 450 trattati inizialmente, un totale di 134 sono stati randomizzati nuovamente al gruppo ingenolo mebutato e 69 al gruppo veicolo.
Otto settimane dopo il trattamento primario, il tasso di clearance completa era del 61,6%. I pazienti con AK presente all’ottava settimana dopo il trattamento iniziale hanno nuovamente raggiunto tassi di clearance più elevati con il verum rispetto ai pazienti del gruppo veicolo dopo altri due mesi (46,7% vs. 18,4%, p=0,001). Lo stesso vale per i pazienti che hanno sviluppato una nuova AK alla settimana 26 o 44 dopo il trattamento iniziale. In questo caso, le percentuali di liquidazione dopo altri due mesi sono state del 59,5% contro il 25,0%, p=0,013.
In tutti i 340 pazienti che hanno potuto essere seguiti per l’intero periodo di dodici mesi, il tasso complessivo di guarigione è stato del 50%. Nel complesso, la nuova somministrazione di ingenolo mebutato è stata ben tollerata.
Letteratura:
- Lacour JP, et al: La terapia fotodinamica alla luce del giorno con la crema di metil aminolevulinato è efficace e quasi indolore nel trattamento delle cheratosi attiniche. Uno studio di fase III randomizzato, controllato e in cieco, condotto in tutta Europa. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 2015 dic; 29(12): 2342-2348.
- O’Gorman SM, et al: Luce bianca artificiale contro la terapia fotodinamica alla luce del giorno per le cheratosi attiniche, uno studio clinico randomizzato. JAMA Dermatol 2016 Feb 03. DOI: 10.1001/jamadermatol.2015.5436 [Epub ahead of print].
- Garbe C, et al: Efficacia e sicurezza del trattamento di follow-up sul campo della cheratosi attinica con ingenol mebutate 0,015% gel: uno studio randomizzato e controllato di 12 mesi. Br J Dermatol 2015 Oct 15. DOI: 10.1111/bjd.14222. [Epub ahead of print].
PRATICA DERMATOLOGICA 2016; 26(2): 40-43
