Il tema dominante del Congresso AHA è stato lo studio SPRINT e le sue implicazioni per il futuro trattamento dell’ipertensione. È prognosticamente significativo puntare a valori di pressione sistolica più bassi in futuro per gli ipertesi con un rischio cardiovascolare maggiore? Altri studi interessanti sono stati dedicati alla cessazione del fumo nei pazienti ospedalizzati con ACS, alla cardiotossicità nella terapia del cancro al seno e al telemonitoraggio nell’insufficienza cardiaca.
Prima la grande notizia: nello studio SPRINT, interrotto in anticipo e i cui risultati erano molto attesi, l’abbassamento della pressione arteriosa sistolica al di sotto del valore di 120 mmHg rispetto all’obiettivo standard di <140 mmHg ha determinato una riduzione del 27% della mortalità per tutte le cause e una riduzione del 43% della mortalità cardiovascolare. I risultati sorprendentemente chiari non solo hanno attirato molta attenzione al congresso stesso, ma hanno anche scatenato una grande controversia a livello internazionale su varie piattaforme di discussione scientifica.
Dati chiave: Lo studio ha arruolato 9361 pazienti statunitensi di età ≥50 anni con ipertensione e almeno un altro fattore di rischio cardiovascolare (ma senza diabete, ictus precedente, malattia policistica o renale avanzata). La pressione arteriosa sistolica doveva essere di 130-180 mmHg al basale, trattata o non trattata. La scelta della terapia della pressione sanguigna durante lo studio è stata lasciata ai medici curanti, con i pazienti con il valore target di <120 mmHg che alla fine hanno ricevuto una media di tre farmaci antipertensivi e quelli nel braccio standard (<140 mmHg) che ne hanno ricevuti due. Durante il follow-up, i valori medi della pressione sanguigna erano 121,5 mmHg contro 134,6 mmHg. In media, i partecipanti avevano poco meno di 68 anni, quindi si trattava di una popolazione di studio più anziana.
Oltre alle riduzioni della mortalità che facevano parte degli endpoint secondari, il valore target più basso ha portato anche a un risultato impressionante nell’endpoint primario composito (infarto miocardico, altre sindromi coronariche acute, ictus, insufficienza cardiaca acuta scompensata, morte cardiovascolare): il rischio è diminuito del 25% dopo 3,26 anni rispetto al gruppo con il valore target conforme alle linee guida (HR 0,75; 95% CI 0,64-0,89; p<0,001). L’effetto cardiovascolare protettivo maggiore è stato riscontrato nell’insufficienza cardiaca, mentre né l’ictus, né l’infarto del miocardio, né la sindrome coronarica acuta si sono verificati con una frequenza significativamente inferiore se considerati separatamente.
Le complicazioni gravi sono state riscontrate con la stessa frequenza nel complesso (38,3% contro 37,1%). Ipotonia, sincope e danno renale acuto resp. Tuttavia, l’insufficienza renale si è verificata significativamente più spesso in coloro che hanno ricevuto una terapia intensiva. Nel sottogruppo che aveva già una malattia renale al basale, la percentuale di pazienti con peggioramento della funzione renale era la stessa nei due bracci. Al contrario, nei pazienti senza malattia renale, un calo del 30% (o più) del GFR a valori inferiori a 60 ml/min si è verificato più frequentemente con una riduzione intensiva della pressione sanguigna. In futuro, ci saranno analisi ancora più precise al riguardo.
Contemporaneamente alla presentazione al congresso, lo studio è stato pubblicato sul New England Journal of Medicine [1].
E poi?
Molto più interessanti delle nude cifre dello studio sono le considerazioni su come i risultati possono essere inseriti nella base di prove esistente. Gli effetti collaterali sono tollerabili o i vantaggi superano gli svantaggi? Gli autori sottolineano che la bradicardia e le cadute che hanno portato a lesioni non si sono verificate più frequentemente e l’ipotensione ortostatica ancora meno nel gruppo trattato in modo intensivo. L’aumento degli altri effetti collaterali è stato moderato a%–2% e i pazienti di età superiore ai 75 anni (28% della popolazione totale) hanno tollerato la terapia intensiva almeno quanto i partecipanti più giovani. Nel complesso, il tasso di eventi avversi gravi associati all’intervento è stato basso (anche se significativamente più alto nel braccio intensivo: 4,7% contro 2,5%). Naturalmente, le complicazioni osservate non devono essere prese alla leggera, poiché, ad esempio, le malattie renali in particolare sono associate a una maggiore morbilità e mortalità. Inoltre, non è ancora possibile stimare gli effetti a lungo termine.
L’effetto terapeutico della terapia più intensiva è stato osservato in tutti i sottogruppi prespecificati (ad esempio, sesso, funzione renale e malattia cardiovascolare preesistente). Gli uomini, le persone ≥75 anni e i pazienti senza malattie cardiovascolari o renali croniche preesistenti hanno beneficiato in modo particolare degli obiettivi più aggressivi nell’endpoint primario. Inoltre, più bassa è la pressione sanguigna di base, maggiore è il beneficio. Pertanto, SPRINT non ha confermato il principio terapeutico molto discusso secondo cui le persone con ipertensione e un rischio cardiovascolare aumentato a causa di comorbidità come la cardiopatia coronarica o la malattia renale cronica traggono il massimo beneficio da valori target più bassi. Ma che dire del diabete come comorbidità?
Diabetici con pressione alta
La scelta di escludere i pazienti con diabete da SPRINT è stata considerata in modo critico, data la rilevanza di questa comorbilità. Come dovranno essere trattati i pazienti con diabete iperteso in futuro? Molti esperti collocano i risultati nel contesto dello studio ACCORD, pubblicato qualche tempo fa [2]. ACCORD ha confrontato gli stessi valori target di pressione sanguigna di SPRINT in una popolazione ad alto rischio con diabete mellito. La riduzione del rischio del 12% nell’endpoint primario definito in modo simile a quello di SPRINT (ma senza insufficienza cardiaca) non era significativa in questo caso. Non ci sono stati nemmeno vantaggi rilevanti per quanto riguarda la mortalità. Mentre SPRINT sorprendentemente non ha mostrato una riduzione significativa del rischio di ictus, ACCORD è stato l’unico parametro con un beneficio significativo dalla terapia più intensiva.
Come si possono spiegare le differenze? È possibile che ACCORD fosse semplicemente sottopotenziato, in quanto il tasso di eventi era significativamente più basso del previsto, e gli intervalli di confidenza erano ampi e includevano riduzioni del rischio nell’intervallo di SPRINT (27%). Infine, ci sono state differenze nell’uso di diuretici (in ACCORD spesso idroclorotiazide, in SPRINT soprattutto clortalidone). Poiché la terapia per il diabete era diversa anche in ACCORD, c’erano anche differenze nel controllo glicemico: in alcuni pazienti era più intenso che in altri. È noto che un controllo glicemico intensivo può aumentare il tasso di eventi. In definitiva, la questione del valore target appropriato per i diabetici rimane senza risposta: 140, 135, 130 o 120 mmHg? Il tasso complessivo di eventi avversi è stato basso in ACCORD. Un nuovo studio, adeguatamente alimentato, potrebbe fornire la risposta.
Buone ragioni per uno studio di follow-up sono fornite anche dal follow-up a lungo termine di ACCORD, chiamato ACCORDION. I risultati sono stati presentati al congresso. Durante il follow-up, il valore più basso della pressione sanguigna non era più mirato, il che significa che la differenza significativa in termini di ictus è scomparsa. Di conseguenza, questo era in realtà un’espressione degli obiettivi pressori più aggressivi. Inoltre, è stato possibile dimostrare che il controllo glicemico intensivo ha interagito significativamente con i risultati.
La generalizzabilità non è chiara nel complesso
La pressione arteriosa sistolica era solo moderatamente elevata nello SPRINT al basale (139,7 mmHg). Il valore target più basso si applica ora anche ai pazienti con ipertensione più grave? E che dire dei pazienti più giovani e di quelli con un ictus precedente? Si tratta di un obiettivo che può essere applicato universalmente a tutti i pazienti o solo ad alcuni di essi? Le prime pubblicazioni di follow-up suggeriscono che i risultati di SPRINT sono rilevanti per gran parte della popolazione ipertesa [3]. Ma l’attuazione concreta nella pratica è discutibile, in considerazione del fatto che un valore target medio di <120 mmHg non è stato nemmeno raggiunto nel contesto dello studio. Inoltre, si può presumere che molti pazienti non vogliano un’estensione del loro regime terapeutico (nessuna compressa aggiuntiva) – non da ultimo a causa dell’aumento dei costi e delle consultazioni di controllo. Nello SPRINT, i farmaci sono stati forniti gratuitamente, il che ha portato a un aumento dell’uso delle costose terapie di prima linea.
La vareniclina ha successo nei fumatori ricoverati in ospedale
I fumatori ricoverati in ospedale per ACS raramente rimangono astinenti dopo la dimissione. Questo comporta un aumento della morbilità e della mortalità. A quanto pare, una terapia di vareniclina di dodici settimane (2× 1 mg/d) già iniziata in ospedale può contribuire ad aumentare i tassi di astinenza, almeno durante il periodo di osservazione. Ciò è suggerito dai risultati di uno studio randomizzato, controllato con placebo, che ha coinvolto 302 persone, per lo più uomini, con un’età media di 55 anni. Al momento dell’ACS, avevano già fumato per una media di 36 anni e attualmente avevano 21 sigarette al giorno. Secondo il test di Fagerström, sono stati considerati da moderatamente a gravemente dipendenti.
Già dalla quarta settimana, è stato dimostrato un beneficio significativo della terapia. Dopo 24 settimane, l’endpoint primario, la prevalenza puntuale dell’astinenza negli ultimi sette giorni secondo l’auto-rapporto e la misurazione del monossido di carbonio espirato, era del 47,3% contro il 32,5% (p=0,012; NNT 6,8). Su sette pazienti con ACS, uno è riuscito a diventare un non fumatore grazie alla vareniclina. Il tasso di astinenza continua, cioè la cessazione verificata del fumo dal basale, è stato del 35,8% contro il 25,8% dopo 24 settimane (NNT 10). Questa differenza non era più significativa dopo che era stato dimostrato un vantaggio significativo nelle settimane quattro e dodici. D’altra parte, il 67,4% contro il 55,6% ha ottenuto una riduzione del 50% o più del consumo giornaliero di sigarette con la vareniclina (p<0,05). Entro 30 giorni dall’interruzione del farmaco, non si sono verificati effetti collaterali più frequenti nel gruppo di intervento rispetto al placebo. Gli eventi cardiovascolari maggiori, come infarto miocardico, angina instabile o morte cardiovascolare, si sono verificati nel 4% contro il 4,6%. Durante il trattamento, i pazienti hanno talvolta lamentato nausea o insonnia, ma rispetto al placebo, solo l’effetto collaterale “sogni strani” si è verificato significativamente più spesso con la vareniclina.
I dati sono promettenti. Ad oggi, i prodotti sostitutivi della nicotina sono spesso prescritti durante il ricovero, nonostante la mancanza di prove. Mentre la vareniclina era nota per la sua efficacia nei fumatori “sani” e in quelli con CHD stabile, il suo effetto nell’ACS non era stato ampiamente testato. Sono necessari ulteriori studi sugli aspetti della sicurezza, in quanto lo studio non è stato alimentato per questo.
È possibile che la combinazione con i prodotti sostitutivi della nicotina possa aumentare ulteriormente i benefici della vareniclina – in termini di effetto immediato contro il craving con la sostituzione della nicotina e di effetto a lungo termine con la vareniclina. In ogni caso, gli esperti considerano l’inizio della terapia in ospedale come una finestra temporale adeguata, poiché il paziente di solito non fuma qui (almeno per un breve periodo).
PRADA – prevenzione cardiaca durante la terapia del cancro al seno
I regimi di terapia adiuvante attualmente utilizzati nel carcinoma mammario precoce prolungano la sopravvivenza, ma possono portare alla disfunzione cardiaca e all’insufficienza cardiaca clinica consecutiva. PRADA è uno studio randomizzato controllato che ha testato l’effetto cardioprotettivo del beta-bloccante metoprololo (dose target 100 mg/d) e/o del bloccante del recettore dell’angiotensina candesartan (32 mg/d) rispetto al placebo. Hanno partecipato 120 donne medie di 50 anni sottoposte a terapia adiuvante con antracicline con/senza trastuzumab e radiazioni. Oltre al cancro al seno, le pazienti non avevano altre malattie gravi, soprattutto non avevano malattie cardiovascolari. La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) era ≥50%.
L’endpoint primario, la LVEF (risonanza magnetica cardiaca), ha mostrato una diminuzione del 2,6% nel gruppo placebo rispetto allo 0,8% nel gruppo candesartan dopo la terapia antitumorale (p=0,026). Non sono stati riscontrati effetti protettivi con il metoprololo. Sebbene il campione fosse piccolo, PRADA è il più grande studio su questo tema. Le implicazioni per la pratica non sono chiare, date le differenze complessive significative ma modeste nella LVEF. Una possibile limitazione potrebbe essere anche il fatto che si trattava di una popolazione a basso rischio. Un follow-up a lungo termine e ulteriori studi sono utili in ogni caso.
Il telemonitoraggio delude
L’educazione del paziente mentre è ancora in ospedale, il coaching telefonico e il monitoraggio domiciliare possono ridurre il tasso di riospedalizzazioni per insufficienza cardiaca. Questa è l’ipotesi dello studio randomizzato e controllato BEAT-HF, uno dei più grandi studi in questo campo. Il coaching telefonico ha avuto luogo settimanalmente nel primo mese e poi mensilmente. È stato utilizzato personale infermieristico specificamente formato. Il telemonitoraggio consisteva nei parametri di peso, pressione sanguigna, frequenza cardiaca e sintomi. I dati sono stati trasmessi elettronicamente su base giornaliera e controllati dal personale specializzato. Se i limiti venivano superati, i pazienti venivano chiamati. In caso di sintomi significativi, i pazienti sono stati indirizzati ai medici responsabili.
La popolazione consisteva in 1437 pazienti ospedalizzati con insufficienza cardiaca, con un’età mediana di 73 anni (61% con NYHA III o IV). Né dopo 30 né dopo 180 giorni sono state riscontrate differenze tra il gruppo standard e quello di telemonitoraggio. Questo era vero per le riospedalizzazioni e, almeno dopo 180 giorni, anche per la mortalità. Dopo 30 giorni, la mortalità si è ridotta in modo significativo, ma ciò non era dovuto all’intervento, bensì ai decessi durante il ricovero.
Da un lato, il risultato non è sorprendente se si ripensa a studi precedenti di grandi dimensioni come Tele-HF o TIM-HF, che non hanno mostrato alcun beneficio in termini di riospedalizzazione o mortalità. D’altra parte, si sperava di migliorare l’aderenza e quindi l’esito attraverso le nuove tecnologie, l’incoraggiamento/educazione specifica del paziente quando è ancora in ospedale e i contatti telefonici regolari con infermieri qualificati. Inoltre, ci sono studi di monitoraggio che sono stati positivi. Quindi, cosa è andato storto nel BEAT-HF?
La mancanza di integrazione dell’intervento nella pratica dell’assistenza primaria e il rapido progresso della tecnologia (nel frattempo, ci sono già numerosi approcci ulteriormente sviluppati con dispositivi impiantabili, orologi da polso, ecc. L’aderenza sembra essere cruciale: un’analisi post-hoc ha mostrato benefici significativi sia nella mortalità che nella riospedalizzazione nei pazienti che sono stati monitorati più del 50% dei giorni e che hanno ricevuto più della metà delle chiamate di coaching.
Comunque si interpretino i dati alla fine: Al momento non è possibile trarre una conclusione definitiva su questo argomento.
Fonte: Sessioni scientifiche 2015 dell’American Heart Association (AHA), 7-11 novembre 2015, Orlando.
Letteratura:
- Il gruppo di ricerca SPRINT: uno studio randomizzato sul controllo intensivo della pressione sanguigna rispetto a quello standard. N Engl J Med 2015; 373: 2103-2116.
- Il gruppo di studio ACCORD: Effetti del controllo intensivo della pressione sanguigna nel diabete mellito di tipo 2. N Engl J Med 2010; 362: 1575-1585.
- Bress AP, et al: Generalizzabilità dei risultati del Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT) alla popolazione adulta statunitense. J Am Coll Cardiol 2015 Oct 31. pii: S0735-1097(15)07103-X.
CARDIOVASC 2016; 15(1): 33-34
