Da un anno, i pazienti con sclerosi multipla in Svizzera possono ricevere la prescrizione di Sativex®, uno spray contenente delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) e cannabidiolo (CBD), senza un’autorizzazione speciale. Tra l’altro, il THC ha effetti rilassanti e psicoattivi sui muscoli, il CBD analgesici, anticonvulsivanti, neuroprotettivi e ansiolitici. Gli studi mostrano un effetto moderato sulla spasticità legata alla SM. Circa il 50% dei pazienti trattati sono responders (miglioramento della spasticità di almeno il 20% entro quattro settimane). Nei pazienti che hanno risposto, è stato ottenuto un ulteriore miglioramento significativo della spasticità negli studi su altre dodici settimane di terapia. L’esperienza attuale dimostra che i pazienti trattati di solito richiedono dosi inferiori rispetto agli studi e che non c’è un aumento della dose con l’uso a lungo termine.
“From Pariah to Prescription” era il titolo di un articolo di revisione pubblicato qualche anno fa sul possibile uso medico della cannabis [1]. Ciò che all’epoca sembrava utopico e provocatorio, oggi è diventato realtà. Da più di un anno, i medici di tutta la Svizzera possono prescrivere il Sativex®, uno spray contenente THC, ai loro pazienti affetti da sclerosi multipla (SM) con una semplice prescrizione di narcotici e senza la previa autorizzazione speciale dell’UFSP. Lo Stato e la scienza hanno persino dato la loro benedizione a questa pratica, soprattutto perché una meta-analisi completa, pubblicata di recente e co-finanziata dall’UFSP, ha concluso che l’effetto rilassante e antidolorifico del THC nella SM è ben dimostrato [2].
I malati di sclerosi multipla sanno da tempo che la cannabis aiuta
Alcuni anni fa, quando in molte parti del mondo era ancora illegale l’uso della cannabis anche a scopo medico, si stimava che il 15% di tutti i pazienti affetti da sclerosi multipla facesse regolarmente uso del farmaco canapa (cannabis o marijuana), che in realtà era proibito. La ferma convinzione che la cannabis possa alleviare i loro sintomi, come lo stress, i disturbi del sonno, gli spasmi muscolari e il dolore, in modo più efficace rispetto ai farmaci convenzionali, ha spinto i pazienti ad agire in violazione della legge. Questi pazienti avevano davvero trovato “la medicina più preziosa che possediamo”, come disse il dottor J. Russell Reynolds, medico personale della Regina Vittoria, nel Lancet del 1890? Oppure questi pazienti erano diventati semplicemente delle vittime credulone di commercianti di canapa senza scrupoli?
Perché una vecchia Panacea è stata bandita
La cannabis è nota come antidolorifico da oltre 4000 anni e appartiene al gruppo di droghe vegetali che, come la coca e l’oppio, sono utilizzate ancora oggi. La pianta è stata introdotta nella medicina europea dall’India nel 1842 per alleviare il dolore, gli spasmi muscolari, gli spasmi del tetano, i reumatismi e l’epilessia [3]. Con il nome di Tinctura Cannabis, è stata venduta liberamente anche nelle farmacie svizzere fino al XX secolo. Tuttavia, a causa di problemi di controllo della qualità e di pressioni politiche in un mondo in cui l’abuso di droghe era in aumento, la cannabis è stata bandita dalle farmacopee occidentali moderne nel 1961, quando le Nazioni Unite hanno deciso che la cannabis non aveva alcun effetto medicinale o scientifico. Non c’è da stupirsi: all’epoca nessuno sapeva che il corpo umano possiede un proprio sistema endocannabinoide con proprietà analgesiche!
Proprietà terapeutiche comprovate dei cannabinoidi
È proprio su questo sistema endocannabinoide che agisce il Nabiximols, commercializzato come spray sublinguale con il nome commerciale di Sativex®. Questo estratto alcolico di cannabis contiene i due cannabinoidi più importanti della pianta di canapa, il delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) e il cannabidiolo (CBD) in un rapporto 1:1. Un tiro contiene 2,7 mg di THC e 2,5 mg di CBD. Il THC e il CBD influenzano i recettori cannabinoidi CB1 e CB2 ed esercitano su di essi effetti diversi, in parte opposti. Mentre il THC ha effetti rilassanti e psicoattivi, il CBD non ha proprietà psicoattive (non è quindi un narcotico come il THC), ma ha effetti analgesici, anticonvulsivanti, neuroprotettivi e ansiolitici. Questa miscela si è dimostrata vincente, in quanto il CBD è in grado di attenuare il potenziale psicoattivo e di dipendenza del THC.
I recettori CB1 sono presenti in tutto il sistema nervoso centrale e periferico e interagiscono con numerosi neurotrasmettitori e neuromodulatori. In particolare, è stato dimostrato che i recettori CB1 possono influenzare il rilascio di acetilcolina, dopamina, GABA, ecc. attraverso l’inibizione retrograda. Gli effetti antispastici si basano principalmente sulla modulazione dei sistemi inibitori discendenti del midollo spinale [4]. I recettori CB1 si trovano anche sulle vie del dolore nel cervello e nel midollo spinale e si pensa che siano coinvolti nell’analgesia indotta dai cannabinoidi. Si ritiene che piccole dosi non psicoattive di THC siano sufficienti per esercitare un effetto analgesico sinergico con gli oppiacei. Gli oppiacei e i cannabinoidi possono essere combinati bene, soprattutto perché non occupano gli stessi recettori. La cannabis sopprime la nausea e l’emesi indotte dagli oppiacei e porta a un aumento dell’effetto, in modo da poter ridurre la dose di oppiacei.
Nelle linee guida pubblicate dall’American Academy of Neurology, oltre alle proprietà antispasmodiche e analgesiche dei cannabinoidi, viene menzionato il loro effetto calmante sulla vescica iperattiva [5]. D’altra parte, non è stato dimostrato che il THC attenui il tremore legato alla SM. Purtroppo, il potenziale neuroprotettivo dei cannabinoidi, ripetutamente dimostrato negli esperimenti sugli animali, non poteva essere trasferito agli esseri umani [6].
Lo spray è efficace, ma solo moderatamente
Nella suddetta meta-analisi sull’uso medico dei cannabinoidi, tutti gli studi controllati randomizzati condotti finora sono stati valutati secondo il principio GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation). Erano disponibili quattordici studi sulla spasticità, undici sulla SM (n=2138) e tre sulla paraplegia (n=142). Tutti gli studi avevano gruppi di controllo con placebo.
Nel complesso, gli studi mostrano un vantaggio per i nabiximoli nella spasticità correlata alla SM. Nei tre studi che hanno testato il cambiamento globale su una scala analogica visiva (VAS), l’odds ratio è stato di 1,44 (miglioramento del 44%, 95% CI: 1,07-1,94). Inoltre, viene menzionato che il nabiximolo migliora la qualità del sonno in modo più significativo rispetto al placebo. Sulla base del periodo di follow-up di 3-15 settimane, la valutazione GRADE di questa ampia analisi è stata di “moderata evidenza” per un effetto sulla spasticità associata alla SM, misurata dalla Scala di Spasticità di Ashworth o dalla velocità di deambulazione. Per gli esiti più stringenti “riduzione del 50% della spasticità a un follow-up di 6-14 settimane” e “impressione generale”, l’evidenza è valutata come “presente di basso livello”.
Lo spray aiuta meglio i soccorritori
Non tutti i pazienti rispondono ugualmente bene ai nabiximoli. Per esempio, uno studio ha testato specificamente i nabiximoli nei pazienti che erano stati identificati come responder in una fase preliminare. I responder sono pazienti con un miglioramento di almeno il 20% della spasticità, misurata da una VAS, dopo quattro settimane di utilizzo. Nei responder, che comprendono circa il 50% dei pazienti da trattare, è stato ottenuto un ulteriore miglioramento significativo della spasticità nelle dodici settimane di terapia di follow-up [7]. L’osservazione dell’uso per un anno ha confermato un effetto duraturo in questi pazienti.
[8].
Distribuzione solo alle persone con SM
Nabiximols è autorizzato da Swissmedic per il miglioramento dei sintomi nei pazienti con spasticità da moderata a grave dovuta alla SM, che non hanno risposto adeguatamente ad altre terapie antispastiche e che clinicamente mostrano un miglioramento significativo dei sintomi associati alla spasticità durante il trial di trattamento (di solito quattro settimane). In questo caso, l’impressione soggettiva dei pazienti è decisiva. Nel valutare l’efficacia, è importante anche ottenere l’opinione dei familiari e degli assistenti.
Per il trattamento iniziale della spasticità, di solito si utilizzano rilassanti muscolari come la tizanidina (Sirdalud®) e il baclofene (Lioresal®), oltre alla fisioterapia di accompagnamento. Come effetto collaterale, tuttavia, provocano una debolezza muscolare dovuta al loro effetto, che può interferire con la capacità di camminare o stare in piedi in modo simile alla spasticità. Questo effetto collaterale è attribuito in misura minore ai nabiximoli o ai cannabinoidi. Se la terapia farmacologica consigliata come trattamento iniziale non migliora sufficientemente la spasticità, Sativex® può essere utilizzato come terapia aggiuntiva.
Di solito sono sufficienti pochi colpi al giorno
Dopo una prova terapeutica di circa quattro settimane, solo i responder devono continuare a ricevere nabiximoli. Un dosaggio graduale è importante per ridurre al minimo gli effetti collaterali. La dose deve essere individuata in modo variabile per ogni paziente. In caso di vertigini e giramenti di testa, la dose principale deve essere applicata la sera. La dose massima di dodici spruzzi al giorno (30 mg THC/d) viene raggiunta raramente, secondo l’esperienza.
L’esperienza attuale dimostra che i pazienti trattati di solito richiedono dosi inferiori rispetto agli studi e che non c’è un aumento della dose con l’uso a lungo termine. Swissmedic valuta la probabilità di sviluppo della dipendenza come bassa. Tuttavia, il nabiximol è un narcotico con i requisiti appropriati per la prescrizione. Nei pazienti con abuso di sostanze, l’indicazione deve essere valutata con particolare attenzione. Suicidalità, gravidanza e malattie psichiatriche sono controindicazioni per i nabiximoli. Le pazienti devono adottare misure contraccettive durante l’assunzione del farmaco e fino a tre mesi dopo la sua interruzione.
Può verificarsi un deterioramento cognitivo e la capacità di guida può essere compromessa, soprattutto subito dopo l’uso e all’inizio della terapia. Il paziente deve essere informato sulla possibile riduzione della capacità di guidare e sulla possibile riduzione della capacità di lavorare.
Sebbene siano disponibili 62 studi che hanno analizzato gli effetti collaterali, non è stato ancora condotto alcun lavoro sui possibili effetti collaterali a lungo termine dell’uso di nabiximoli per più di un anno.
Nel complesso, la tolleranza è valutata come “buona”.
Tinture di cannabis e miscele oleose sul mercato svizzero
Nella revisione citata, sono state confrontate diverse forme di dosaggio dell’estratto di cannabis THC [5]. Tuttavia, i preparati per l’assunzione orale (olio di cannabis e tinture) ricavati direttamente dalla pianta nelle farmacie svizzere non sono ancora stati presi in considerazione in nessuno studio. Pertanto, l’efficacia di questi preparati non può essere valutata in modo definitivo a confronto. La revisione non ha rilevato alcuna differenza significativa nell’efficacia tra l’uso oromucosale sotto forma di spray di nabiximoli, il THC inalato sotto forma di sigaretta e il THC ingerito per via orale sotto forma di compresse. L’applicazione oromucosale dei nabiximoli comporta una farmacocinetica un po’ più favorevole e un assorbimento più affidabile rispetto alle preparazioni orali come le compresse di THC e l’olio di cannabis, rispettivamente. -Tuttavia, si può ipotizzare un’efficienza equivalente a quella dei preparati assunti per via orale.
L’assorbimento del THC sarebbe massimo con l’inalazione, ma il tasso di effetti collaterali del fumo – che non è ancora legalizzato – è chiaramente contrario a questa forma di applicazione. La cannabis fumata comporta anche il rischio di esacerbare il deterioramento cognitivo già causato dalla SM, come dimostrato da uno studio basato sulla risonanza magnetica [9].
Il Sativex® è più costoso, ma più pulito della canapa di strada.
Il prezzo della terapia giornaliera, calcolato per 10 mg di THC (4 spruzzi/d), è di 8 CHF per nabiximols (Sativex®). I costi per altri preparati a base di cannabis che possono essere prescritti in Svizzera sono in parte significativamente più alti (soluzione di dronabinol: 10 mg = 17 CHF; tintura di cannabis: 10 mg = 10 CHF, olio di cannabis: 10 mg = 16 CHF). Poiché né i preparati a base di cannabis menzionati né il Sativex® fanno parte dell’elenco dei farmaci con tariffa, queste sostanze non sono coperte dall’assicurazione sanitaria obbligatoria.
In pratica, si è dimostrato efficace lasciare che il paziente paghi da solo la prima confezione e richiedere un rimborso – per lo più riuscito – alla compagnia di assicurazione sanitaria se la sostanza funziona. L’autore ha avuto una buona esperienza con questo [10].
Ulteriori informazioni:
Gruppo di lavoro svizzero sui cannabinoidi in medicina (SACM), www.stcm.ch
Letteratura:
- Russo E: Introduzione: Cannabis: da paria a prescrizione. Journal of Cannabis Therapeutics 2004; 4(3): 1-29.
- Whiting PF, et al.: Cannabinoidi per uso medico. Una revisione sistematica e una meta-analisi. J Amer Med Ass 2015; 313: 2456-2473.
- O’Shaughnessy WB: Sui preparati della canapa indiana, o Gunjah, (Cannabis Indica): i loro effetti sul sistema animale in salute e la loro utilità nel trattamento del tetano e di altre malattie convulsive. Prov Med J Retrosp Med Sci 1843; 123: 363-369.
- Pryce G, Baker D: Potenziale controllo della sclerosi multipla da parte della cannabis e del sistema endocannabinoide. CNS & Neurological Disorders – Drug Targets 2012; 11: 624-641.
- Koppel BS, et al: Revisione sistematica: efficacia e sicurezza della marijuana medica in disturbi neurologici selezionati: rapporto del Sottocomitato per lo Sviluppo delle Linee Guida dell’Accademia Americana di Neurologia. Neurologia 2014; 82: 1556-1563.
- Zajicek J, et al: Effetto del dronabinolo sulla progressione nella sclerosi multipla progressiva (CUPID): uno studio randomizzato, controllato con placebo. Lancet Neurol 2013; 12: 857-865.
- Novotna A, et al: Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, a disegno arricchito, di nabiximoli (Sativex), come terapia aggiuntiva, in soggetti con spasticità refrattaria causata dalla sclerosi multipla. Eur J Neurol; 2011; 18(9): 1122-1131.
- Flachenecker P, et al.: Efficacia e sicurezza a lungo termine di nabiximoli (spray oromucosale di tetraidrocannabinolo/cannbidiolo) nella pratica clinica. Neurologia Europea 2014; 72: 95-102.
- Pavisian B, et al: Effetti della cannabis sulla cognizione nei pazienti con SM: uno studio psicometrico e di risonanza magnetica. Neurologia 2014; 82: 1879-1887.
- Vaney C: Cannabinoidi nella terapia della SM. Swiss Med For 2016, in stampa.
InFo NEUROLOGIA & PSICHIATRIA 2016; 14(1): 8-10.
