Risultati impressionanti degli inibitori della PCSK9

Al Vertice sulla Prevenzione presso l’Ospedale Universitario di Zurigo, la gestione del colesterolo è stata l’argomento di discussione. Le nuove linee guida sui lipidi dell’AHA/ACC stanno suscitando molte critiche. Questo è in netto contrasto con i nuovi farmaci della classe degli inibitori di PCSK9, che suscitano grandi speranze, soprattutto nei pazienti con ipercolesterolemia familiare. Più recentemente, sono state messe in discussione le opzioni terapeutiche nell’ambito delle HDL e dei trigliceridi.

Anche le nuove linee guida sui lipidi pubblicate dagli americani (AHA/ACC) nel novembre 2013 stanno facendo discutere molto in questo Paese. Il tipo e il dosaggio della terapia con statine devono essere definiti sulla base di un livello di rischio (ricalcolato); i precedenti valori target del colesterolo LDL passano in secondo piano a favore della forza terapeutica (riduzione del 50%). Invece di mirare a raggiungere valori target di LDL definiti individualmente in base al rischio di base (orientamento al risultato), come è comune in Europa, le linee guida statunitensi stabiliscono la dose di statine in base al rischio di base (orientamento al processo): La conseguenza è un abbassamento della soglia di prescrizione delle statine nella prevenzione primaria. Invece di dosare in base ai valori target, ciò significa che vengono utilizzate soprattutto statine altamente efficaci, che dovrebbero ridurre i livelli di colesterolo LDL di oltre il 50%. Quattro gruppi beneficerebbero quindi della terapia con statine: I soggetti con malattia cardiovascolare clinicamente manifesta (sotto i 76 anni ), con elevazione primaria del colesterolo LDL (>4,9 mmol/l), con diabete (40-75 anni) e fattori di rischio cardiovascolare, e adulti in prevenzione primaria (40-75 anni) senza questi fattori di rischio ma con un rischio stimato a 10 anni ≥7,5% (secondo un nuovo sistema di punteggio).

Perché deviare dal percorso sperimentato e collaudato?

Il Prof. Dr. med. Frank Ruschitzka dell’Ospedale Universitario di Zurigo ha iniziato spiegando i problemi e le carenze delle attuali linee guida statunitensi: “La via europea (linee guida ESC), cioè scendere ai valori target, si è dimostrata valida, è una strategia treat-to-target. Il metodo americano (linee guida AHA/ACC), invece, è un metodo adattato alla dose, senza valori target. Tuttavia, questa strategia non è mai stata testata in modo prospettico e non tiene conto della variabilità tra i pazienti. Inoltre, trascura la relazione causale e lineare tra la riduzione del colesterolo LDL e la riduzione dei rischi coronarici. In generale, si può dire che gli americani vogliono essere troppo aggressivi nel loro approccio; in Europa, al contrario, lo facciamo in modo individualizzato, e questo è positivo”.

Utilizzando tre presidenti americani come esempi, il Prof. Ruschitzka ha parlato della stratificazione del rischio cardiovascolare secondo la tabella di rischio ESC-SCORE. Il rischio assoluto di infarto miocardico o ictus fatale nell’arco di dieci anni è:

• Pazienti ad altissimo rischio (il vecchio Bill Clinton) con oltre il 10%.
• Pazienti ad alto rischio (Bill Clinton più giovane) oltre il 5-10%.
• I pazienti a rischio moderato (George W. Bush) con oltre l’1-5%.
• I pazienti a basso rischio (Barack Obama) a meno dell’1%.

I pazienti a rischio molto elevato, secondo l’ESC, sono quelli con una condizione cardiovascolare nota, con diabete di tipo 2 o diabete di tipo 1 con microalbuminuria, con fattori di rischio individuali molto elevati e quelli con malattia renale cronica. “Noi europei preferiamo trattare George W. Bush con interventi sullo stile di vita, mentre gli americani adottano un approccio più aggressivo senza necessità”, ha detto. “Dovremmo quindi rimanere fedeli al nostro percorso europeo”. Il nuovo obiettivo di LDL-C per il “vecchio Bill Clintons” è <1,8 mmol/l o ≥50% del basale.

Con quale frequenza si dovrebbero testare i lipidi nella pratica, secondo le linee guida ESC ancora valide? “In ogni caso, prima dell’abbassamento terapeutico dei lipidi, per avere un valore comparativo. L’intervallo fino alla misurazione successiva, sempre prima della terapia, è di 1-12 settimane (tranne nelle situazioni in cui è necessaria una terapia immediata, ad esempio la sindrome coronarica acuta). Dopo aver iniziato la riduzione dei lipidi, la misurazione deve essere ripetuta dopo circa otto settimane. Dopo aver raggiunto il valore target, è sufficiente un controllo annuale”, ha detto il relatore.

Gli inibitori della PCSK9 – Cosa possono fare?

La PD Dr. med. Isabella Sudano, Ospedale Universitario di Zurigo, ha fornito una panoramica sulla situazione di studio delle nuove “superstatine”, gli inibitori PCSK9, che offrono prospettive di speranza soprattutto per i pazienti con ipercolesterolemia familiare e con intolleranza alle statine, nonché per i pazienti ad alto rischio che non raggiungono i valori target. Sono attualmente in corso studi di esito (fase III) con evolocumab, alirocumab e bococizumab. È già chiaro che l’inibizione della PCSK9 mediante anticorpi monoclonali è una terapia molto promettente per ridurre l’LDL-C nei pazienti con ipercolesterolemia familiare (eterozigoti e omozigoti con attività ridotta del recettore LDL) e anche in quelli con ipercolesterolemia non familiare. Gli inibitori sono estremamente efficaci (sia in combinazione con la terapia attuale che in monoterapia) e sono anche ben tollerati dai pazienti con intolleranza alle statine (così come dai pazienti ad alto rischio) [1–4]. L’LDL si abbassa in modo stabile e per un periodo di tempo più lungo (almeno un anno). “La modalità di applicazione è nuova: Il principio attivo viene iniettato per via sottocutanea ogni due o quattro settimane”, ha detto. “Il profilo di sicurezza è sorprendente: negli studi di fase II e III non sono stati identificati effetti collaterali significativi. Ma ciò che mi colpisce di più sono i dati sull’ipercolesterolemia familiare. Nella forma eterozigote, gli inibitori della PCSK9 hanno portato a una riduzione del 40-60% delle LDL (e anche di non-HDL-C, apoB e lipoproteina[a]). Nelle forme omozigoti con attività ridotta dei recettori, si è ottenuta anche una riduzione dei parametri sopra citati – solo nei pazienti omozigoti che non hanno recettori non è stato possibile ridurre le LDL con la terapia (a differenza dei restanti fattori). La tollerabilità è costantemente buona”.

Programma di studio ODYSSEY al CES 2014

Tra le altre cose, il dottor Sudano ha fatto riferimento ai dati presentati alla conferenza ESC di quest’anno a Barcellona (programma ODYSEEY): ODYSSEY FH I e II sono due studi [5] che verificano l’effetto di alirocumab nei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote e scarso controllo dell’LDL-C con l’attuale terapia lipidica (talvolta statine). Poiché questa condizione ereditaria causa livelli di LDL-C estremamente elevati e quindi anche un aumento del rischio di aterosclerosi e di malattie cardiovascolari, nuovi approcci terapeutici sono molto graditi. Attualmente, le terapie con statine vengono utilizzate nella dose massima tollerata (o in combinazioni, ad esempio con ezetimibe) – ma i livelli basali di LDL-C di solito rimangono ancora relativamente alti. Negli studi, alirocumab o placebo sono stati aggiunti alla terapia esistente: Alirocumab ha ridotto l’LDL-C di una media altamente significativa del 48,8 e 48,7% dal basale, rispetto a un aumento del 9,1 e 2,8% con il placebo (p<0,0001). Solo il 40% circa ha avuto bisogno di un aumento della dose alla settimana 12 (da 75 a 150 mg ogni due settimane) per raggiungere il valore target di <1,81 mmol/l. Le riduzioni sono rimaste fino alla 52esima settimana.

Anche uno studio a lungo termine [6] appartenente al programma ODYSSEY con 2431 partecipanti (colesterolo alto, alto rischio cardiovascolare o ipercolesterolemia familiare eterozigote) ha mostrato un’ottima efficacia dopo 24 settimane (81 vs. 9% dei pazienti con rischio molto alto e alto hanno raggiunto i valori target di LDL-C). I pazienti con Alirocumab hanno ottenuto una riduzione media dell’LDL-C del 61% rispetto al basale, mentre i pazienti con placebo (con statina o terapia combinata) hanno registrato un aumento dello 0,8% (p<0,0001). D’altra parte, i dati sulla sicurezza alla settimana 52 sono stati sorprendenti: non ci sono stati più effetti collaterali con il verum (78,6%) che con il placebo (80,6%).
“La riduzione delle LDL è comunque limitata: una volta che tutte le PCSK9 sono legate, le LDL non si riducono ulteriormente”, ha spiegato il dottor Sudano.

L’HDL è davvero “morto” dal punto di vista terapeutico?

“L’approccio terapeutico di aumentare in modo specifico l’HDL nei pazienti che stanno già assumendo una statina, purtroppo non ha avuto successo finora”, ha osservato il Prof. Ruschitzka all’inizio della serie di conferenze. Il Prof. Dr. med. Thomas F. Lüscher, Ospedale Universitario di Zurigo, deve fornire prove del contrario? Dopo tutto, la sua presentazione era intitolata “HDL e trigliceridi:

Quali sono le novità?”. Come si è presto scoperto, non c’è stata quasi nessuna notizia positiva da questo settore.
“In linea di principio, l’HDL fa tutto ciò che vogliamo che faccia, ma come molecola è molto più complessa dell’LDL. Il suo effetto biologico cambia nel corso della malattia: non appena siamo malati, l’effetto positivo dell’HDL non funziona più”, ha detto il relatore.

Gli studi hanno dimostrato che un basso livello di colesterolo HDL è associato a un aumento del rischio cardiovascolare, nonostante l’intensificazione della terapia con statine [7]. Come può di conseguenza essere incrementato per la prevenzione? Da un lato attraverso misure di stile di vita, dall’altro attraverso farmaci e mimetici HDL. Purtroppo, vari approcci farmacologici si sono dimostrati largamente inefficaci:

Studio AIM-HIGH: questo studio ha testato l’acido nicotinico in combinazione con una statina per aumentare i livelli di colesterolo HDL. Questo è effettivamente aumentato, ma l’aggiunta di niacina non ha avuto un effetto significativo sul tasso di eventi. Anche una successiva combinazione di acido nicotinico in un numero di pazienti non uguale non ha raggiunto l’endpoint primario (HPS2-THRIVE). Il rischio di miopatia è effettivamente aumentato.

Studio ILLUMINATE: Torcetrapib (in combinazione con una statina rispetto alla statina da sola) ha anche provocato un forte aumento dell’HDL (+72%)  con una contemporanea diminuzione dell’LDL (-25%) in oltre 15.000 partecipanti, ma dopo che si sono verificati un numero significativamente maggiore di decessi ed eventi cardiovascolari con la combinazione, lo studio ha dovuto essere interrotto nel dicembre 2006.

Studio Dal-VESSEL: Dalcetrapib, un agente della stessa classe di torcetrapib che aumenta anche l’HDL, non era significativamente diverso dal placebo (pressione sanguigna, funzione endoteliale) nell’endpoint primario.

Studio DEFINE: Anacetrapib, ancora una volta un inibitore CETP come i due farmaci sopra citati, abbassa significativamente le LDL (-39,8%) e aumenta significativamente le HDL (+138,1%). Il successivo studio REVEAL, i cui dati sugli esiti saranno resi noti a breve, sta ora studiando se le complicanze coronariche gravi possono essere prevenute con il principio attivo (cioè il beneficio clinico).
Secondo gli ultimi dati, anche il mimetico dell’HDL CER-001 non mostra alcun effetto nell’arteriosclerosi coronarica [8].

Trigliceridi

Infine, il Prof. Lüscher ha parlato dei trigliceridi: “I trigliceridi sono associati agli eventi cardiovascolari e alla pancreatite. Quindi c’è una buona ragione per abbassarli. Lo facciamo con i fibrati, ma hanno solo un effetto moderato sugli eventi cardiovascolari. Tuttavia, le mutazioni genetiche suggeriscono che i trigliceridi sono associati in modo causale agli eventi cardiovascolari. Quindi dobbiamo aspettare i dati definitivi di nuovi farmaci specifici”.

Fonte: Vertice sulla prevenzione, 11 settembre 2014, Zurigo

Letteratura:

1. Stein EA, et al: Effetto dell’anticorpo monoclonale proprotein convertase subtilisin/kexin 9, AMG 145, nell’ipercolesterolemia familiare omozigote. Circulation 2013 Nov 5; 128(19): 2113-2120.
2. Stroes E, et al: L’anticorpo anti-PCSK9 abbassa efficacemente il colesterolo nei pazienti con intolleranza alle statine: lo studio clinico di fase 3 randomizzato, controllato con placebo GAUSS-2 su evolocumab. J Am Coll Cardiol 2014 Jun 17; 63(23): 2541-2548.
3. Robinson JG, et al: Effetto di evolocumab o ezetimibe aggiunti alla terapia statinica di moderata o alta intensità sulla riduzione dell’LDL-C nei pazienti con ipercolesterolemia: lo studio clinico randomizzato LAPLACE-2. JAMA 2014 14 maggio; 311(18): 1870-1882.
4. Blom DJ, et al: Uno studio di 52 settimane controllato con placebo di evolocumab nell’iperlipidemia. N Engl J Med 2014 8 maggio; 370(19): 1809-1819.
5. Farnier M, et al.: Efficacia e sicurezza di alirocumab nei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote non adeguatamente controllata con la terapia lipidica attuale: risultati degli studi ODYSSEY FH I e FH II. Sessione Hot Line ESC II.
6. Robinson JG, et al: Sicurezza, tollerabilità ed efficacia a lungo termine di alirocumab rispetto al placebo in pazienti ad alto rischio cardiovascolare: primi risultati dello studio ODYSSEY LONG TERM su 2.341 pazienti. Sessione delle linee dirette del CES II.
7. Barter P, et al: Colesterolo HDL, livelli molto bassi di colesterolo LDL ed eventi cardiovascolari. N Engl J Med 2007 Sep 27; 357(13): 1301-1310.
8. Tardif JC, et al: Effetti dell’agente mimetico delle lipoproteine ad alta densità CER-001 sull’aterosclerosi coronarica nei pazienti con sindromi coronariche acute: uno studio randomizzato. Eur Heart J 2014 Apr 29. [Epub ahead of print].

CARDIOVASC 2014; 13(5): 22-24