Con l’aumento dell’aspettativa di vita, aumenta anche il numero di persone che devono convivere con la malattia di Alzheimer. Una cura per questa malattia rimane impossibile, ma diversi farmaci hanno dimostrato efficacia nell’ambito del deterioramento cognitivo e non cognitivo associato alla malattia di Alzheimer – come gli inibitori della colinesterasi, la memantina e l’estratto di Ginkgo biloba EGb 761®. Quest’ultimo è stato analizzato in diversi studi e recentemente ha mostrato un ulteriore beneficio cognitivo in combinazione con gli inibitori della colinesterasi.
Diversi studi danno ragione di credere che l’EGb 761® e gli inibitori della colinesterasi siano ugualmente efficaci nel ritardare la progressione dei sintomi [1]. Uno studio esplorativo randomizzato, in doppio cieco, del 2009 [2] ha esaminato questa tesi e ha confrontato gli effetti del trattamento e la tollerabilità di EGb 761® e donepezil, un inibitore della colinesterasi di seconda generazione, in combinazione e come monoterapia. Lo scopo principale era quello di gettare le basi per ulteriori indagini e ipotesi.
Sono stati inclusi 96 pazienti ambulatoriali di età pari o superiore a 50 anni, che sono stati
- soddisfacevano i criteri NINCDS/ADRDA per la probabile malattia di Alzheimer (AD),
- un punteggio inferiore a 36 sul test TE4D-Cog (test di screening per la demenza) e
- ha ottenuto un valore inferiore a 6 nel cosiddetto test “clock-drawing” (CDT) e
- ha mostrato un punteggio compreso tra 9 e 23 nel cosiddetto Syndrome Short Test (SKT), una batteria di test cognitivi convalidati a livello interculturale, che indica una demenza da lieve a moderata.
Il numero di oltre 90 pazienti, con circa 30 pazienti per gruppo di trattamento, è stato considerato sufficientemente ampio per trarre le prime conclusioni e stimolare ulteriori ricerche.
Il TE4D è stato preferito al Mini-Mental Status Examination (MMSE) come test di screening perché può distinguere in modo più sensibile e specifico tra i pazienti con demenza e i partecipanti sani di controllo. Inoltre, dovevano essere presenti sintomi neuropsichiatrici, determinati con un punteggio di almeno cinque sulla scala a 12 punti del “Neuropsychiatric Inventory” (NPI).
Per un periodo di 22 settimane, i pazienti, randomizzati in tre gruppi di studio in cieco, hanno ricevuto uno dei seguenti farmaci.
Gruppo 1 (n=31): EGb 761® (240 mg/tgl.)
Gruppo 2 (n=33): Donepezil (inizialmente 5 mg, poi dopo quattro settimane 10 mg/tgl.)
Gruppo 3 (n=32): EGb 761® e donepezil combinati alle stesse dosi.
Il dosaggio corrispondeva all’uso abituale di queste sostanze. In caso di effetti collaterali associati alla terapia con donepezil, il dosaggio poteva essere ridotto a 5 mg senza interrompere il cecità.
Risultati: Il cambiamento dal basale alla fine delle 22 settimane e i tassi di risposta sono stati gli stessi in tutti e tre i gruppi di trattamento. Ciò significa che non c’è stata alcuna differenza clinica significativa tra donepezil, EGb 761® e la combinazione in nessuna delle scale utilizzate per misurare l’efficacia. Miglioramenti rilevanti nella funzionalità cognitiva (definiti come una diminuzione di almeno quattro punti nel punteggio totale SKT) sono stati osservati nel gruppo 1 in 36, nel gruppo 2 in 38 e nel gruppo 3 nel 45% (p>0,40 per tutti i confronti a coppie, test chi-quadrato a due lati).
I progressi nelle abilità di vita quotidiana (ADL, sottopunteggi della scala Gottfries-Bråne-Steen [GBS]) sono stati riscontrati nel gruppo 1 in 36, nel gruppo 2 in 34 e nel gruppo 3 nel 39% (p>0,70).
I miglioramenti globali (punteggio totale GBS) sono stati osservati nel 68, 63 e 77% dei pazienti nei rispettivi gruppi (p>0,19).
Il trattamento combinato ha mostrato una superiorità relativamente consistente ma non significativa rispetto a entrambe le monoterapie. Non ci sono state differenze tra loro in termini di efficacia, ma ci sono state differenze in termini di sicurezza: il numero di effetti collaterali probabilmente associati alla terapia è stato significativamente inferiore con EGb 761® (p<0,01). La terapia combinata tendeva anche ad avere meno effetti collaterali rispetto alla monoterapia con donepezil . Gli effetti collaterali più comuni sono stati mal di testa, insonnia, diarrea e affaticamento.
Aumenta l’efficacia della combinazione?
Mentre lo studio sopra citato inizialmente forniva solo indicazioni sul fatto che un trattamento combinato anti-demenza con un estratto di Ginkgo biloba potesse offrire un beneficio clinico, recentemente è apparso uno studio di coorte [3] che ha dimostrato il beneficio cognitivo aggiuntivo. I dati per questa analisi provengono dal cosiddetto studio ICTUS, uno studio di coorte prospettico multicentrico che mirava a indagare il decorso clinico, gli effetti del trattamento e l’impatto socioeconomico dell’AD in Europa. L’ipotesi che l’estratto di Ginkgo biloba come aggiunta alla terapia convenzionale di prima linea con inibitori della colinesterasi fornisca un beneficio aggiuntivo è stata testata utilizzando i cambiamenti a lungo termine dell’MMSE, della scala di valutazione della malattia di Alzheimer (Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive, ADAS-Cog) e della scala ADL. I valori sono stati raccolti al momento della misurazione basale, dopo sei mesi e dopo un anno. L’analisi si è basata sui seguenti due gruppi di farmaci:
Gruppo 1 (n=799): I pazienti che ricevono solo inibitori della colinesterasi (donepezil, rivastigmina e galantamina).
Gruppo 2 (n=29): I pazienti che hanno ricevuto inibitori della colinesterasi e in aggiunta un estratto di Ginkgo biloba (EGb 761®), la maggior parte di loro (56%) ha ricevuto una dose di 120 mg/tgl.
I pazienti in terapia con memantina e quelli che sono passati da una terapia all’altra durante il periodo di follow-up non sono stati considerati per la presente analisi. Ciò consente un design il più possibile simile agli studi clinici (=due gruppi con farmaci diversi per un determinato periodo di tempo).
Risultati: 828 pazienti sono stati inclusi nell’analisi attuale. I cambiamenti nell’MMSE nell’arco di dodici mesi nel secondo gruppo differivano significativamente da quelli del gruppo 1 (monoterapia con inibitore della colinesterasi), cioè i valori con la combinazione erano più alti rispetto alla monoterapia. Dopo sei mesi, questa differenza non era ancora visibile. La scala ADAS-Cog ha mostrato una tendenza simile alla superiorità della combinazione, sebbene non abbia raggiunto la significatività statistica. Non è stato possibile dimostrarlo nemmeno nella scala ADL.
Discussione
L’ipotesi che EGb 761® offra un beneficio aggiuntivo in combinazione con un inibitore della colinesterasi rispetto alla monoterapia serve da stimolo per ulteriori ricerche. Se l’equivalenza delle due classi di sostanze per quanto riguarda l’attenuazione della progressione dei sintomi nell’AD da lieve a moderata è stata dimostrata più volte in studi controllati con placebo, la questione della combinazione rimane ampiamente aperta. I due studi sopra citati cercano di colmare questa lacuna gettando le basi per nuove ipotesi. Yancheva et al. [2] rispetto alla monoterapia, inizialmente c’era solo una tendenza verso una migliore efficacia. In Canevelli et al. [3], il beneficio è stato supportato anche da una significatività statistica in una variabile di esito estremamente importante e frequentemente utilizzata, ossia l’MMSE. Questo risultato è promettente, soprattutto per quanto riguarda la tollerabilità apparentemente migliore della combinazione rispetto alla monoterapia con inibitori della colinesterasi, ma naturalmente rimangono dei limiti: ad esempio, la dimensione del campione nel primo studio era molto piccola, il che non permette di trarre conclusioni chiare. Tuttavia, sembra almeno possibile che due farmaci con vie d’azione diverse raggiungano un’efficacia maggiore. Nel secondo studio, a causa della natura di coorte, mancava un controllo effettivo e i due gruppi differivano significativamente al basale in modi importanti (istruzione, ADAS-Cog). Inoltre, gli studi non sono direttamente comparabili perché sono stati utilizzati strumenti diversi per rilevare la salute cognitiva. Di conseguenza, i risultati devono essere prima verificati in studi clinici controllati su larga scala.
Il fatto che Canevelli et al. [3] nelle altre due variabili potrebbe anche essere correlato al dosaggio, in quanto questo variava ed era piuttosto all’estremità inferiore dell’intervallo di dosaggio utilizzabile, con una maggioranza di 120 mg EGb 761® (dosaggio raccomandato secondo le informazioni di Swissmedic [4]: 120-240 mg/giorno).
Letteratura:
- Wettstein A: Inibitori della colinesterasi ed estratti di Gingko: sono comparabili nel trattamento della demenza? Confronto tra gli studi di efficacia pubblicati controllati con placebo di almeno sei mesi di durata. Fitomedicina 2000 gennaio; 6(6): 393-401.
- Yancheva S, et al.: Estratto di Ginkgo biloba EGb 761, donepezil o entrambi combinati nel trattamento della malattia di Alzheimer con caratteristiche neuropsichiatriche: Uno studio randomizzato, in doppio cieco, esplorativo. Invecchiamento e salute mentale 2009; 13(2): 183-190.
- Canevelli M, et al.: Effetti dell’integrazione di Gingko biloba nei pazienti con malattia di Alzheimer che ricevono inibitori della colinesterasi: dati dello studio ICTUS. Fitomedicina (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.phymed.2014.01.003.
- Informazioni tecniche Tebokan® su www.kompendium.ch.
PRATICA GP 2014; 9(7): 28-29
