Al Congresso ASH di New Orleans è stata presentata una sottoanalisi dello studio VISTA, che ha dimostrato che una dose cumulativa più elevata di bortezomib ha portato a un esito migliore nei pazienti con mieloma multiplo non trattato in precedenza. Ciò significa che un regime meno intensivo ha senso per garantire la terapia in combinazione con melfalan e prednisone per un periodo di tempo più lungo e per non rischiare interruzioni precoci a causa degli effetti collaterali.
(ag) Già nel 2008, San Miguel e colleghi hanno scoperto nello studio VISTA (fase III) [1] che il bortezomib-melfalan-prednisone (VMP) era significativamente superiore al solo melfalan e prednisone (MP) in termini di tassi di risposta (risposta completa al 30 contro il 4%), tempo alla progressione (24 contro 16,6 mesi) e sopravvivenza globale nei pazienti con mieloma multiplo (MM) di nuova diagnosi che non erano idonei alla terapia ad alte dosi. Nel 2013, sono stati in grado di confermare i risultati e di dimostrare che con la VMP, rispetto alla MP, sia il beneficio nella sopravvivenza globale è stato mantenuto durante questi ulteriori cinque anni di osservazione, sia l’assenza di un aumento del rischio di tumori maligni secondari [2].
“La durata della terapia VMP dettata dal protocollo VISTA era di nove cicli di sei settimane (54 settimane), che è la durata standard della terapia MP. Tuttavia, non esiste una raccomandazione ampiamente supportata sulla durata ottimale del trattamento con bortezomib e quindi non si sa se questo periodo sia necessario e ragionevole per un risultato ottimale con la rispettiva dose di bortezomib utilizzata. Si può porre la domanda: Un accumulo più lungo, cioè un accumulo più lungo di dosi di bortezomib, e quindi una dose totale più elevata, porta a dati di sopravvivenza migliori?”, afferma Maria-Victoria Mateos, MD [3], Salamanca. “L’obiettivo della nostra analisi era quello di scoprire. Utilizzando i dati del braccio VMP dello studio VISTA, abbiamo voluto verificare se l’aumento della dose cumulativa di bortezomib provochi o meno un migliore esito a lungo termine e quali conseguenze possa avere per il paziente”.
Mediana 39 mg/m2 somministrati
Nel regime dello studio VISTA, il bortezomib è stato somministrato alla dose di 1,3 mg/m2 nei giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32 nella fase di induzione (cicli 1-4) e nei giorni 1, 8, 22 e 29 nella fase di mantenimento (cicli 5-9). Le dosi di melfalan e prednisone erano le stesse in entrambi i bracci (VMP e MP). La dose massima pianificata di bortezomib era di 67,6 mg/m2, con una dose totale mediana di 39 mg/m2. Utilizzando questo limite, è stata studiata l’influenza sulla sopravvivenza globale.
Migliore sopravvivenza complessiva con una dose totale più elevata
Tra tutti i 340 pazienti che hanno ricevuto bortezomib almeno una volta, la dose totale somministrata variava da 1,3 a 71,2 mg/m2 e la durata del trattamento da quattro a 424 giorni. I pazienti del gruppo con una dose inferiore erano più anziani rispetto a quelli con una dose totale più alta, ma le caratteristiche all’interno dei due gruppi erano ben bilanciate.
Risultati: In effetti, la sopravvivenza globale è stata significativamente più lunga nei pazienti con una dose cumulativa più alta (≥39 mg/m2) rispetto a quelli con una più bassa (<39 mg/m2), 66,3 contro 46,2 mesi (p=0,0002). Inoltre, le ragioni dell’interruzione del trattamento differiscono notevolmente tra i due gruppi: mentre nel gruppo a basso dosaggio si sono verificate interruzioni precoci del trattamento a causa di effetti collaterali, malattia progressiva o morte, ciò è stato meno frequente nel gruppo a più alto dosaggio.
Dopo 180 giorni, è stata effettuata nuovamente un’analisi della sopravvivenza globale per escludere dal calcolo alcuni fattori confondenti della fase iniziale dello studio (decessi precoci dovuti alla tossicità, ecc.). Questo studio ha anche confermato la sopravvivenza a lungo termine significativamente migliore nel gruppo a dose cumulativa più alta (≥39 mg/m2), 60,4 contro 50,3 mesi nella popolazione a dose inferiore (p=0,0356).
Regime meno intensivo per un periodo più lungo
“Cosa significano ora questi risultati? Penso che dimostrino chiaramente che una dose cumulativa più elevata di bortezomib porta a un miglioramento della sopravvivenza globale. Questa dose più elevata riflette in ultima analisi una durata prolungata della terapia e/o un’intensità di dose più elevata. Partendo dal presupposto che un trattamento prolungato produce risultati migliori, è quindi consigliabile mantenere i pazienti in terapia con bortezomib, dividendo con giudizio le dosi e praticando una buona gestione degli effetti collaterali. In questo modo, è possibile accumulare una dose totale più elevata per un periodo di tempo più lungo”, ha concluso il dottor Mateos.
Il motivo dell’interruzione precoce della terapia era principalmente la tossicità e, a quanto pare, anche l’età avanzata. Un regime di VMP meno intensivo potrebbe ottenere una durata più lunga della terapia e quindi un esito migliore, come è stato dimostrato anche da studi precedenti [4].
Fonte: 55° Meeting annuale ASH, 7-10 dicembre 2013, New Orleans
Letteratura:
- San Miguel JF, et al: Bortezomib più melfalan e prednisone per il trattamento iniziale del mieloma multiplo. N Engl J Med 2008 Aug 28; 359(9): 906-917. doi: 10.1056/NEJMoa0801479.
- San Miguel JF, et al: Persistente beneficio in termini di sopravvivenza globale e nessun aumento del rischio di seconde neoplasie con bortezomib-melfalan-prednisone rispetto a melfalan-prednisone nei pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato. J Clin Oncol 2013 Feb 1; 31(4): 448-455. doi: 10.1200/JCO.2012.41.6180. Pubblicato il 10 dicembre 2012.
- Mateos MV, et al: Una dose cumulativa più elevata di bortezomib determina una migliore sopravvivenza complessiva (OS) nei pazienti con mieloma multiplo (MM) precedentemente non trattato che ricevono bortezomib-melphalan-prednisone (VMP) nello studio di fase 3 VISTA. ASH Abstract #1968.
- Mateos MV, et al: Bortezomib, melfalan e prednisone rispetto a bortezomib, talidomide e prednisone come terapia di induzione seguita da un trattamento di mantenimento con bortezomib e talidomide rispetto a bortezomib e prednisone in pazienti anziani con mieloma multiplo non trattato: uno studio randomizzato. Lancet Oncol 2010 Oct; 11(10): 934-941. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70187-X. Epub 2010 Aug 23.
InFo Oncologia & Ematologia 2014; 2(3): 27-28
