Compromissione cognitiva prolungata nell'episodio depressivo maggiore

Introduzione: La comparsa di stati simili alla demenza nel contesto di sindromi depressive è stata descritta già nel secolo scorso con i termini “demenza malinconica”, “malinconia attonita” e “depressione stupida” [1, 2].

I disturbi cognitivi dei disturbi depressivi sono la causa principale delle demenze reversibili [3] e mostrano un’elevata sovrapposizione sindromica e una relazione funzionale con i disturbi cognitivi della demenza primaria [4, 5]. Soprattutto in età avanzata, la diagnosi differenziale di entrambe le malattie può essere difficile [5]. Esiste anche un’elevata comorbilità tra disturbi depressivi e demenza [5].

Sebbene ulteriori indagini possano rendere probabile la diagnosi di demenza o depressione, ancora oggi non sono stati stabiliti chiari marcatori che definiscono la demenza o la depressione, e la ricerca della diagnosi rimane principalmente un ambito clinico [5, 6]. In questo contesto, il decorso nel tempo o la valutazione delle abilità cognitive nella sezione longitudinale è decisivo [7].

Nel presente caso, presentiamo un paziente con disturbo depressivo maggiore con sintomi psicotici e deficit cognitivi prolungati e vorremmo discutere le considerazioni diagnostiche differenziali basate su questo.

Rapporto di caso

Anamnesi, quadro clinico e decorso terapeutico: Un uomo d’affari di 56 anni è stato indirizzato a noi all’inizio di giugno 2013 per la TEC (terapia elettroconvulsivante) con la diagnosi di “grave episodio depressivo refrattario alla terapia con sintomi psicotici” e “sospetta malattia del gruppo extrapiramidale-motorio” da una clinica psichiatrica vicina.

L’anamnesi del paziente e quella di altre persone ha rivelato che era sposato, viveva con la moglie e aveva tre figli adulti. Fino alla metà del 2012, l’anamnesi psichiatrica, compresa l’anamnesi delle sostanze, era irrilevante. Sul lato somatico, l’ipertensione arteriosa è stata trattata con una doppia combinazione antipertensiva. Non c’erano altri fattori di rischio vascolare. Per quanto riguarda l’anamnesi familiare, vale la pena ricordare che il padre della paziente, morto qualche anno fa, aveva sofferto della sindrome di Parkinson.

A metà del 2012, il paziente si è presentato dal suo medico di famiglia a causa delle eccessive richieste sul lavoro e dell’ansia associata. Ha iniziato un trattamento farmacologico con lorazepam a basso dosaggio. A causa della chiara progressione dei sintomi, che in alcuni casi fluttuavano notevolmente e consistevano in disturbi della concentrazione, irrequietezza psicomotoria, stati mutistici a volte, affetti depressivi, allegria, disperazione e irrequietezza interiore, la paziente è stata indirizzata a uno psichiatra e psicoterapeuta in uno studio privato nel settembre 2012, che ha poi tentato un trattamento senza successo con l’antidepressivo bupropione e i neurolettici atipici olanzapina e aripiprazolo.

All’inizio di gennaio 2013, è stato ricoverato nel suddetto ospedale psichiatrico vicino. Dal punto di vista psicopatologico, la paziente si è presentata in uno stato gravemente depressivo con una massiccia riduzione pulsionale fino al mutismo, nonché con sintomi deliranti considerevolmente dinamici e non bizzarri di temi diversi (menomazione, persecuzione, colpa), senza la presenza di deliri sensoriali o disturbi dell’Io. La diagnostica chimica di laboratorio effettuata, compresi gli anticorpi antineuronali, gli anticorpi antinucleari, l’elettroforesi proteica, gli anticorpi tiroidei, le vitamine, l’acido folico e la vitamina B12, nonché la sierologia della Borrelia, dell’HIV e della lues, aveva rivelato risultati poco evidenti. Lo stato del liquor era regolare e senza evidenza di sintesi di IgG o IgA intratecali e bande oligoclonali. I marcatori della degenerazione neuronale non sono stati determinati. L’imaging cerebrale mediante risonanza magnetica ha rivelato lesioni midollari isolate e non specifiche di localizzazione bifronte-occipitale, che, sullo sfondo dell’ipertensione arteriosa nota, erano molto probabilmente vascolari. L’EEG era normale. Non è stato possibile ottenere una risposta allo stato psicotico depressivo grave e persistente con vari regimi di terapia antidepressiva di dosaggio e durata sufficienti, nonché in combinazione con gli antidepressivi sertralina, clomipramina e maprotilina (anche come terapia infusionale) e con l’aumento controllato a specchio con il litio.

Poiché il paziente aveva una mioclonia con clozapina a basso dosaggio e ha sviluppato una sindrome ipocinetico-rigida lateralizzata con neurolettici atipici a basso o moderato dosaggio di olanzapina e risperidone, è stata eseguita in aggiunta la scintigrafia I-123-FP-CIT (DaTSCAN™), che ha mostrato un deficit dopaminergico presinaptico dello striato sinistro corrispondente alla clinica. Sullo sfondo dell’elevata sensibilità e specificità di questo esame medico nucleare, questo risultato è stato interpretato come una chiara indicazione di una malattia del gruppo extrapiramidale o di una sindrome di Parkinson neurodegenerativa che non poteva essere differenziata in modo più dettagliato.

All’inizio di giugno 2013, in regime di psicofarmacoterapia con clomipramina 50 mg/d, maprotilina 100 mg/d, litio 24,4 mmol/d e clozapina 25 mg/d, il paziente è stato trasferito nella nostra clinica. Dal punto di vista psicopatologico, c’è stata una riduzione moderatamente grave dell’attenzione, della percezione e delle funzioni mnestiche, un treno di pensieri formali moderatamente rallentato, ingombrante e covato, con perseverazioni, un affetto gravemente impoverito e rigido con umore depresso e disperato, nonché una grave riduzione della pulsione, in assenza di disturbi del pensiero deliranti legati al contenuto, deliri sensoriali e disturbi dell’Io. I risultati dell’esame fisico erano irrilevanti. In particolare, non sono stati riscontrati sintomi parkinsoniani motori o altri disturbi del movimento.

In caso di resistenza alla terapia dell’episodio depressivo maggiore con sintomi psicotici, come definito [8], abbiamo effettuato la terapia elettroconvulsiva (ECT) in undici sessioni per quattro settimane (fino alla fine di giugno 2013), dopo aver commutato la psicofarmacoterapia in monoterapia con duloxetina 60 mg/d. Questo è stato fatto con la stimolazione bifrontale e due o tre sessioni alla settimana.

Due settimane dopo l’inizio della serie di ECT, è stata registrata un’incipiente remissione dei sintomi affettivi e psicomotori della sindrome depressiva con una persistente remissione completa dei sintomi psicotici, e dopo tre settimane una remissione completa.

Dal punto di vista clinico, l’attenzione si concentrava sempre più sui deficit mnestici pronunciati e su altri deficit cognitivi rilevanti per la vita quotidiana, che in precedenza erano stati valutati nel contesto della sintomatologia affettivo-psicotica dominante. Il paziente ha mostrato una visione notevolmente ridotta della malattia per quanto riguarda i deficit cognitivi, con tendenze alla banalizzazione e alla sopravvalutazione di sé. Nell’esame neuropsicologico condotto a metà luglio 2013, due settimane dopo l’ultima sessione di ECT, i deficit cognitivi persistenti clinicamente invariati potevano essere oggettivati come chiari deficit nelle funzioni di memoria verbale e figurale, nelle funzioni visuo-percettive/visuo-costruttive e nelle funzioni esecutive verbali e non verbali (attenzione divisa, flessibilità spontanea verbale e non verbale, tendenza alla perseverazione, problemi nella capacità di categorizzazione, problemi nella presa di concetti e nella commutazione di concetti e attenzione). Una risonanza magnetica cerebrale eseguita di nuovo all’inizio di luglio 2013 per un ulteriore chiarimento diagnostico ha mostrato numerose, piccole lesioni midollari, parzialmente confluenti, accentuate a livello sottocorticale e paraventricolare frontale, molto probabilmente di origine microvascolare. Non c’erano lesioni infiammatorie o processi che occupano spazio, l’ampiezza degli spazi liquorali interni ed esterni era regolare e i vasi intracranici erano visualizzati correttamente sulla MRA. La diagnostica neuro e cardiovascolare comprende la sonografia Doppler e duplex dei vasi cerebrali extracranici, l’ecocardiografia transtoracica, l’ECG a lungo termine, il chiarimento dei fattori di rischio vascolare e la determinazione dei parametri immuno-serologici ANA, ANCA e fattori reumatoidi, a parte l’ipertensione arteriosa nota, che era adeguatamente controllata da una doppia combinazione, e l’evidenza di una cardiopatia ipertensiva associata con una funzione LV leggermente compromessa (EF 53%), i risultati erano irrilevanti.

Considerazioni diagnostiche differenziali

Dal nostro punto di vista, all’epoca non era possibile attribuire un’attribuzione eziologica certa ai deficit cognitivi stabili, che erano clinicamente isolati anche quattro settimane dopo l’ultima sessione di ECT.

In termini di diagnosi differenziale, è stato necessario discutere le seguenti tre cause.

Demenza e disturbo depressivo (organico) in comorbidità: applicando i criteri ICD-10 di demenza alla paziente, il criterio di contenuto richiesto di declino della memoria e declino di altre funzioni cognitive è stato soddisfatto sia nell’osservazione clinica comportamentale che nella quantificazione mediante test neuropsicologici. Allo stesso modo, è stato fornito il criterio dell’assenza di disturbi della coscienza. Una riduzione del controllo degli affetti e dell’impulso era chiaramente presente durante il corso della malattia, ma si è attenuata dopo la TEC, con un persistente inasprimento del comportamento sociale. Il criterio temporale della durata di sei mesi è stato soddisfatto anche in base alle informazioni prive di contraddizioni fornite da altri e dall’anamnesi della paziente stessa, oltre che dal decorso retrospettivo della malattia con sintomi iniziali di richieste eccessive sul lavoro, molto probabilmente indotte da fattori cognitivi.

Sullo sfondo dell’ipotesi della presenza di demenza, i sintomi depressivi rimessi sotto ECT dovevano essere valutati come un disturbo affettivo organico comorbido.

Per quanto riguarda l’eziologia della demenza, dal nostro punto di vista in questo momento, dovevano essere considerate soprattutto una demenza a corpi di Lewy (LKD) e una demenza vascolare.

Tenendo conto dei criteri di consenso diagnostico clinico della LKD elencati nella Tabella 1 [9], si doveva ipotizzare una possibile LKD in presenza delle due caratteristiche fortemente indicative “pronunciata ipersensibilità ai neurolettici” e “ridotta attività dopaminergica nei gangli della base, visualizzata con SPECT o PET”. Inoltre, è compatibile con la diagnosi il criterio della depressione elencato tra le caratteristiche di supporto, nonché il delirio. Tuttavia, nessuna delle caratteristiche principali è stata soddisfatta.

Applicando i criteri NINDS-AIREN citati nella tabella 2 [10] demenza vascolare o vascolare sottocorticale, c’era l’evidenza di imaging della malattia dei piccoli vasi nel canale midollare di entrambi gli emisferi e l’evidenza dell’ipertensione arteriosa, ma il criterio quantitativo dei cambiamenti leucoencefalopatici non era soddisfatto.> 25%) non è soddisfatta, così come non lo è la necessaria distribuzione disomogenea dei deficit delle funzioni cognitive superiori e l’evidenza di un danno cerebrale focale.

Deficit cognitivi prolungati nel contesto dell’episodio depressivo: come già detto nell’introduzione, le sindromi depressive sono la causa principale della demenza reversibile [3]. La sovrapposizione sindromica dei disturbi cognitivi della demenza primaria e dei disturbi depressivi comprende l’affaticamento e la riduzione delle prestazioni generali, il rallentamento psicomotorio e l’agitazione, l’impazienza, l’irrequietezza, la riduzione della comprensione e della concentrazione, Disturbi formali del pensiero, come l’inibizione, il rallentamento del pensiero con perseverazioni e aggrappamento, la limitazione della capacità di critica, i disturbi dell’orientamento al luogo e al tempo, le menomazioni del comportamento sociale e i deficit delle funzioni corticali superiori, come la capacità di astrarre e immaginare, di criticare e giudicare [5].

L’opinione sostenuta dalla maggior parte degli autori, secondo cui i deficit neuropsicologici nei pazienti depressi sono correlati positivamente con l’intensità della depressione e sono maggiori quanto più sforzo o motivazione e attenzione sono richiesti [3], a nostro avviso si opponeva a una spiegazione dei deficit cognitivi (da soli) da parte della malattia depressiva in questo momento, quando i sintomi depressivi, psicotici e psicomotori erano stati stabili e completamente rimessi per cinque settimane.

Effetti collaterali dell’ECT: Come terza spiegazione potenziale dei deficit cognitivi persistenti e isolati della paziente, dovevano essere discussi anche gli effetti avversi dell’ECT. I disturbi cognitivi avversi si verificano in circa un terzo dei pazienti depressi sottoposti a ECT [5, 11]. Occorre differenziare le sindromi deliranti postictali con una fase di orientamento postictale prolungata, disturbi della memoria e rari disturbi dell’attenzione, della concentrazione e delle funzioni esecutive [5, 11]. Nel caso dei disturbi della memoria che colpiscono principalmente la memoria episodica, si distingue tra amnesia anterograda, amnesia retrograda, che colpisce principalmente gli eventi recenti, ed effetti negativi sulla memoria autobiografica e su altre memorie a lungo termine [5].

L’ipotesi di un effetto collaterale dell’ECT è stata contraddetta dal modello dei deficit cognitivi, che non era dominato da deficit mnesici, e dal fatto che i deficit cognitivi indotti dall’ECT di solito regredivano completamente due settimane dopo l’ECT e persistevano per più di quattro settimane solo nello 0,5% [5, 11, 12]. Si può ipotizzare un ritorno alla linea di base dopo due settimane e un ulteriore miglioramento in seguito [12]. In generale, va detto che i deficit di memoria retrograda, soprattutto autobiografici, possono anche persistere più a lungo e limitare l’ECT [11].

Ulteriore decorso e classificazione diagnostica

Dopo aver eseguito una ECT di mantenimento sei settimane dopo la serie iniziale di ECT, abbiamo dimesso il paziente clinicamente invariato dal ricovero a metà agosto 2013 e, oltre a continuare la terapia antidepressiva con duloxetina e una nuova ECT di mantenimento tra sei settimane, abbiamo raccomandato un ulteriore trattamento che comprendeva la diagnostica per immagini e il follow-up neuropsicologico in un ambulatorio affiliato alla nostra clinica. I test neuropsicologici effettuati alla fine di agosto 2013 hanno mostrato una remissione quasi completa dei deficit cognitivi con una remissione persistente dei sintomi depressivi, psicotici e psicomotori. Il paziente ha ottenuto costantemente punteggi normali in base all’età negli altri test che valutano l’attenzione, la memoria verbale e non verbale, le funzioni esecutive, il linguaggio e le funzioni associate al linguaggio, la prassia, la percezione visiva e l’elaborazione visuo-spaziale, a parte una lieve compromissione nell’attenzione divisa e una moderata compromissione nei compiti di attenzione basati sul computer. Rispetto al primo test neuropsicologico, gli effetti dell’apprendimento potevano quasi essere esclusi, dato che sono stati utilizzati altri test per la maggior parte. Il miglioramento delle funzioni cognitive si rifletteva anche nell’anamnesi auto-riportata ed esterna (psichiatra ambulatoriale, terapisti occupazionali ambulatoriali e moglie del paziente).

Sulla base di questo risultato, che è stato confermato da ulteriori valutazioni cliniche, al paziente è stato diagnosticato retrospettivamente un episodio depressivo maggiore con sintomi psicotici e deficit cognitivi prolungati.

Conclusione per la pratica

Esiste un’elevata comorbilità e un’elevata sovrapposizione sindromica tra i deficit cognitivi della demenza primaria e i deficit cognitivi nel contesto degli episodi depressivi, soprattutto nei pazienti anziani. Come sottolinea il nostro caso, una chiara classificazione diagnostica è spesso possibile solo nel corso del tempo.
Nella valutazione del decorso a lungo termine, si deve considerare che la presenza di disturbi cognitivi nel contesto della depressione che si manifesta per la prima volta in età avanzata deve essere considerata come un fattore di rischio per la demenza che si manifesta nel decorso successivo [5]. Riteniamo che questa circostanza sia estremamente rilevante nel nostro caso, soprattutto a fronte dell’evidenza di cambiamenti leucencefalopatici o dell’evidenza di una perdita di neuroni dopaminergici nigrostriatali. Se e in che misura questi cambiamenti siano stati in parte responsabili della prolungata persistenza dei sintomi cognitivi del nostro paziente deve rimanere poco chiaro. È noto che le alterazioni vascolari encefalopatiche si riscontrano più frequentemente nei pazienti anziani depressi [3, 13]. Questi cambiamenti non provano automaticamente la presenza di una demenza vascolare (componente), ma implicano una maggiore vulnerabilità alla depressione in presenza di una disfunzione sottocorticale [3, 14].

Come dimostra esemplarmente anche il nostro caso, i parametri clinici giocano un ruolo di primo piano nella classificazione diagnostica della compresenza di sintomi depressivi e deficit cognitivi, che spesso possono essere chiariti solo nel corso del tempo. Questo dovrebbe essere preso in considerazione quando si valutano e si ponderano i singoli risultati cosiddetti “oggettivi”, come i risultati dell’imaging morfologico o funzionale.

La conoscenza dell’impossibilità di una determinazione diagnostica (troppo) precoce dovrebbe inoltre influenzare la comunicazione con il paziente e i suoi familiari, le dichiarazioni sulla prognosi e la pianificazione di misure riabilitative psico-terapeutiche o occupazionali.

Sebbene l’attenzione del case report sia incentrata su considerazioni relative alla diagnosi differenziale e al decorso degli episodi depressivi maggiori, vorremmo sottolineare che nel caso in questione, la remissione dei sintomi è stata raggiunta solo con l’ECT, ed evidenziare che l’uso dell’ECT dovrebbe essere considerato come un’alternativa di trattamento negli episodi depressivi gravi e resistenti alla terapia [8].

Stefan Linder, MD
Prof. Dr. med. Heinz Böker
PD Dr. med. Stefan Kaiser

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