Cosa fare se la levodopa non viene più conservata?

La terapia per la malattia di Parkinson deve sempre essere personalizzata e il suo inizio deve tenere conto del livello di sofferenza del paziente. Inizialmente, quasi tutti i farmaci antiparkinsoniani possono essere utilizzati con successo, ma la levodopa dovrebbe essere ancora preferita nelle persone anziane e/o polimorbide, così come nei parkinsonismi. Quando si verificano le fluttuazioni motorie, sono disponibili molte strategie di trattamento, alcune delle quali sono invasive. Bisogna prestare particolare attenzione ai sintomi non motori; solo alcuni di essi migliorano dopo la somministrazione di dopaminergici, altri non migliorano affatto e altri ancora peggiorano con i farmaci antiparkinsoniani. Spesso sono indicate ulteriori misure.

È un’idea errata comune che il trattamento della malattia di Parkinson sia semplice. Conosciamo bene i “vecchi” farmaci, l’industria farmaceutica non ha “fortunatamente” quasi mai introdotto nuovi prodotti sul mercato. Tuttavia, l’individualizzazione del trattamento rimane difficile. Ci sono regole generali che facilitano il nostro lavoro?

Dopo che la diagnosi di sindrome di Parkinson è certa, dobbiamo prima chiederci se è presente una forma “classica”, idiopatica. Per questo è necessario consultare un neurologo. Se la risposta è positiva, si devono prendere le seguenti decisioni: Quando trattare e come iniziare? Cosa fare quando si verificano le prime fluttuazioni motorie? Quando sono indicate le terapie “più aggressive”? Possiamo alleviare i disturbi non motori della malattia e, se sì, come? E cosa dobbiamo fare se i nostri pazienti hanno davvero il parkinsonismo? Risposte ponderate e individuali a queste domande ci permetteranno di offrire ai pazienti la migliore qualità di vita possibile, il più a lungo possibile.

Quando e come trattare?

Oggi si sostiene spesso che iniziare il trattamento il prima possibile può essere vantaggioso. Ci sono prove che i farmaci, come la rasagilina, ritardano la progressione della malattia (ma questo non è stato chiaramente confermato finora). Inoltre, il trattamento precoce migliora la qualità di vita dei pazienti in tempi brevi. Inoltre, non è stato dimostrato l’effetto preventivo di un trattamento successivo sullo sviluppo delle fluttuazioni motorie. Tuttavia, il trattamento precoce comporta anche un rischio più precoce di effetti collaterali – e la loro influenza sulla qualità della vita non è stata quasi mai studiata. Quindi, come si dovrebbe procedere? La vecchia regola d’oro è ancora valida: il momento di iniziare la terapia deve essere discusso in dettaglio con il paziente. Bisogna tenere conto dei suoi desideri, della sua situazione sociale e professionale e del suo livello di sofferenza.

Una volta presa la decisione, si pone la domanda: “Con cosa trattare?”. Ci si affida alla speranza della neuroprotezione? Il paziente desidera un rapido miglioramento dei sintomi? I sintomi non motori preesistenti o altre atipie indicano un parkinsonismo? C’è una polimorbilità? Il tremore è la preoccupazione principale del paziente? Le possibili strategie per il primo trattamento sono riepilogate nella Tabella 1 .

Fondamentalmente, vale quanto segue: la dose iniziale deve essere la più piccola possibile e l’eventuale aumento della dose deve essere molto lento. Non è raro iniziare con una somministrazione due volte al giorno, ad esempio alle 8.00 e alle 14.00; in seguito, se necessario, si possono somministrare somministrazioni più frequenti. Iniziare il trattamento con farmaci a rilascio prolungato, inibitori della COMT o farmaci con una lunga emivita porta pochi vantaggi, poiché l’effetto dei farmaci standard dura più a lungo all’inizio e i sintomi motori notturni o mattutini di solito non si manifestano ancora. L’ipotesi che la stimolazione dopaminergica continua possa ritardare lo sviluppo della discinesia e di altre fluttuazioni motorie non è mai stata realmente confermata: Le fluttuazioni degli effetti si verificano effettivamente in seguito – resta da vedere se sono state prevenute o semplicemente ben trattate.

Per i parkinsonismi e la polimorbilità: levodopa

Purtroppo, la resistenza alla terapia è spesso prevedibile quando si sospetta un parkinsonismo. Tuttavia, molti di questi pazienti mostrano una risposta almeno parziale alla terapia dopaminergica nei primi anni. La levodopa è il farmaco di prima scelta in questo caso. Nei parkinsonismi, l’insorgenza precoce di gravi sintomi non motori (come l’ortostasi sintomatica o i disturbi cognitivi e psichiatrici) è molto probabile, ma il rischio di discinesie è minimo. Poiché la levodopa ha un effetto minore su ipotensione, allucinazioni e psicosi rispetto agli altri farmaci antiparkinsoniani, deve essere preferita nei parkinsonismi. Lo stesso vale per i pazienti anziani e polimorfi, la cui suscettibilità agli effetti collaterali è nota. Questi pazienti sono spesso trattati con una terapia complicata; la non interazione della levodopa (un aminoacido) è un ulteriore vantaggio in questo caso.

Prime fluttuazioni

Dopo alcuni anni di trattamento relativamente semplice, nella maggior parte dei pazienti si verificano fluttuazioni motorie. La durata d’azione del farmaco si riduce (“wearing off”) se la dose minima efficace di levodopa viene somministrata più frequentemente di ogni quattro ore. I sintomi del Parkinson possono manifestarsi anche di notte e la distonia dolorosa può accompagnare le fasi acinetiche. La causa? La levodopa, che ha un’emivita breve, semplicemente non viene più “immagazzinata” dal cervello.

La misura efficace più semplice sarebbe quindi quella di somministrare la levodopa più frequentemente, con una frequenza che tenga conto della durata dell’effetto osservato dal paziente. Se i tempi di assunzione non devono essere modificati, possiamo somministrare preparati ritardanti di levodopa; questi possono essere associati alla levodopa standard per ridurre la possibile latenza del ritardo dell’effetto. In alternativa, è ipotizzabile una terapia farmacologica aggiuntiva (con inibitori della COMT, agonisti della dopamina o inibitori della MAO-B). Quando si somministrano preparati aggiuntivi, si raccomanda una leggera riduzione della levodopa per evitare un aumento delle discinesie.

Questi movimenti involontari si sono verificati spesso (anche nei pazienti trattati con agonisti della dopamina, anche se un po’ più tardi). La migliore strategia contro questo problema è quella di mantenere la dose di farmaco il più piccola possibile. Le (rare) discinesie bifasiche che accompagnano l’inizio e la fine dell’azione rappresentano un’eccezione. Sorprendentemente, una riduzione della dose porterà ad un aumento dei movimenti involontari: Al contrario, un aumento della dose e l’abbandono dei preparati ritardanti causeranno un miglioramento paradossale.

Anche l’amantadina viene spesso scelta per la discinesia, ma il suo effetto è spesso percepibile solo per alcuni mesi.

Fluttuazioni più forti

Nel corso del tempo, le fasi della ricorrenza dei sintomi del Parkinson diventano più irregolari. È possibile affrontare le acinesie imprevedibili utilizzando una forma di levodopa rapidamente assorbibile che deve essere sciolta in acqua. Tuttavia, a causa del tempo di preparazione più lungo, i vantaggi di un assorbimento più rapido vanno per lo più persi. Inoltre, le discinesie spesso aumentano e possono limitare la dose, eventualmente insieme ad altri effetti collaterali.

Nella malattia di Parkinson avanzata con gravi fluttuazioni e vari sintomi di accompagnamento non motori, la “terapia con pompa” è disponibile in aggiunta all’intervento chirurgico di Parkinson, se i farmaci convenzionali (orali e transdermici) sono stati esauriti. Il background teorico dell’apomorfina somministrata per via sottocutanea tramite pompe e del gel di levodopa/carbidopa somministrato per via enterale (tramite gastrogiunostomia) è il concetto di stimolazione dopaminergica continua.

L’agonista della dopamina apomorfina ha un effetto antiparkinsoniano molto forte. Con l’iniezione sottocutanea, l’effetto si verifica dopo circa dieci minuti, il che viene utilizzato, ad esempio, quando si usa la penna di apomorfina(Fig. 1).

Fig. 1: Penna di apomorfina

La somministrazione di apomorfina tramite pompa(Fig. 2) è indicata per i pazienti che soffrono di problemi di on-off e che sperimentano discinesie concomitanti durante i periodi di buona efficacia del farmaco, o se la penna di apomorfina viene usata molto frequentemente.

Fig. 2: Pompa di apomorfina

La pompa esterna controlla l’infusione continua di apomorfina. Di conseguenza, i tempi morti si riducono del 50-70%. Quando i levodopa orali vengono risparmiati allo stesso tempo, spesso anche le discinesie si riducono in modo significativo.

Da anni, è disponibile anche una preparazione combinata di levodopa e carbidopa sotto forma di gel viscoso che viene somministrato in modo continuo direttamente nell’intestino tenue per mezzo di una pompa indossata(Fig. 3) attraverso un tubo gastrogiunale percutaneo (JET-PEG).

Fig. 3: Duodopa^_®-pompa

Con questo trattamento è stato dimostrato un miglioramento significativo dei sintomi del Parkinson per un periodo fino a sette anni: Diminuzione delle fluttuazioni e delle discinesie, riduzione del tempo libero giornaliero, miglioramento dei disturbi dell’andatura e dei ‘blocchi’, diminuzione delle cadute. Anche i sintomi non motori sono migliorati e molti pazienti hanno mostrato una maggiore qualità di vita e indipendenza.

Il PD Dr. med. Christian Baumann, Zurigo, dà un’occhiata più da vicino alla neurochirurgia funzionale in questo numero (articolo sui benefici della stimolazione cerebrale profonda nella malattia di Parkinson). Va solo sottolineato che il miglior effetto degli interventi chirurgici è uguale al miglior effetto dei farmaci. Quindi, dov’è la differenza? L’effetto rimane per 24 ore durante l’operazione, e permette anche di ridurre gli effetti collaterali causati dai farmaci. Tuttavia, il fatto che l’effetto migliore dei farmaci non venga superato significa che i parkinsonismi resistenti alla terapia, purtroppo, difficilmente migliorano anche con la chirurgia.

Sintomi non motori: riduzione dei farmaci?

I pazienti con parkinsonismo non sono gli unici a soffrire di sintomi non motori. Anche se i pazienti sono abbastanza “fortunati” da essere affetti da PD “reale”, il loro trattamento è principalmente complicato da sintomi non motori.

Raramente pronunciati all’inizio (altrimenti questo indica il parkinsonismo), questi disturbi aumentano nel corso del decorso e sono difficilmente migliorati o talvolta addirittura peggiorati dalla terapia antiparkinson. In questo modo, i dopaminergici intensificano o causano allucinazioni e psicosi: un esempio tipico è la sindrome da disregolazione della dopamina (con disturbi comportamentali come il comportamento patologico di acquisto o di gioco d’azzardo, la tendenza all’abuso di droghe, l’ipersessualità, l’ipomania). La dose totale di farmaci antiparkinsoniani deve essere ridotta in caso di manifestazioni psichiatriche e si deve cercare la monoterapia con levodopa, poiché questa esercita un effetto minore sul sistema mesolimbico rispetto agli altri farmaci dopaminergici. Se l’uso di neurolettici è comunque necessario, si possono prendere in considerazione solo clozapina e quetiapina a dosi molto basse. La monoterapia con levodopa deve essere ricercata anche in caso di demenza e ortostasi sintomatica. Nell’ortostasi, l’uso del domperidone, tra gli altri, è possibile nel tentativo di inibire parzialmente l’effetto periferico dei dopaminergici. L’aumento della sonnolenza diurna – particolarmente importante per chi guida – può anche essere causato dalla malattia, ma è anche aumentato o causato dai farmaci, in particolare dal pramipexolo e dal ropinirolo : in questo caso è necessaria un’attenzione particolare (e una riduzione dei farmaci!).

Un aumento dei farmaci antiparkinsoniani, d’altra parte, può alleviare numerosi altri sintomi, ad esempio la depressione relativamente frequente: il miglioramento della vita quotidiana grazie all’ottimizzazione dei farmaci rallegrerà l’umore del paziente; inoltre, la componente organica della depressione viene migliorata dai dopaminergici. Allo stesso modo, i frequenti sintomi di dolore, che possono essere intensificati o addirittura causati dalla malattia, vengono solitamente alleviati ottimizzando i farmaci. Lo stesso vale per eventuali sintomi di gambe senza riposo, disturbi sessuali, salivazione e costipazione frequente.

Dopo l’aggiustamento (aumento o riduzione della dose o semplificazione) dei farmaci antiparkinsoniani, si possono utilizzare numerosi farmaci non dopaminergici o misure infermieristiche per cercare di controllare questi sintomi fastidiosi(Tab. 2). Tuttavia, questi disturbi sono probabilmente la causa più importante di disabilità nella malattia avanzata.

L’esperienza dimostra che la costellazione di disturbi che i pazienti presentano è molto complessa e individuale. Un alto grado di flessibilità e un approccio multidisciplinare in stretta collaborazione con vari specialisti possono consentire di offrire ai pazienti una qualità di vita soddisfacente il più a lungo possibile.
Nella Tabella 3 è riportata una panoramica delle caratteristiche dei diversi farmaci per il Parkinson.