Mentre gli agonisti del recettore del glucagone-like peptide (GLP)-1 sono stati utilizzati con successo nel trattamento del diabete per un certo periodo di tempo, oggi esistono sostanze attive che attivano non solo il recettore GLP-1, ma anche il recettore del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP). I doppi agonisti GLP-1/GIP sono considerati nuovi farmaci promettenti per il trattamento dell’obesità e del diabete di tipo 2.
Le incretine, come il peptide glucagone-simile 1 (GLP-1) o il peptide inibitore gastrico (GIP), sono ormoni intestinali che promuovono il rilascio di insulina. L’ormone peptidico GIP viene rilasciato dal duodeno nel sangue dopo un pasto. Insieme al GLP-1, il GIP stimola la secrezione di insulina dalle cellule beta del pancreas. Nei diabetici di tipo 2 in sovrappeso con un indice di massa corporea (BMI) ≥28 kg/m2, le attuali raccomandazioni terapeutiche della Società Svizzera di Diabetologia ed Endocrinologia (SGED) consigliano di combinare precocemente la metformina con gli agonisti del recettore GLP-1 (GLP-1-RA), in quanto questi ultimi hanno mostrato effetti maggiori rispetto agli inibitori SGLT-2 (SGLT-2-i) in termini di riduzione del peso [1]. I GLP-1-RA con un’elevata efficacia per la perdita di peso includono semaglutide o, a dosi più elevate, liraglutide e dulaglutide [1]. Nelle sperimentazioni, il semaglutide alla dose di 2,4 mg e il nuovo agonista GLP-1/GIP tirzepatide hanno ottenuto i migliori risultati in questo senso. In Svizzera, la tirzepatide è stata approvata per il trattamento dei diabetici di tipo 2 adulti dal settembre 2022 [2].
Il primo agonista GLP-1/GIP convince nelle persone in sovrappeso con e senza diabete
Lo studio SURPASS-1 ha analizzato l’efficacia e la sicurezza della tirzepatide (5 mg /10 mg/15 mg) rispetto al placebo negli adulti con diabete di tipo 2 [3]. Dopo 40 settimane di trattamento, la tirzepatide a tutti e tre i dosaggi ha determinato riduzioni superiori alla media della glicemia e del peso corporeo rispetto ai valori basali. I partecipanti avevano una durata media del diabete di 4,7 anni, un’HbA1c basale del 7,9% e un peso basale di 85,9 kg. La tirzepatide ha comportato una riduzione dell’HbA1c dell’1,87% (5 mg), dell’1,89% (10 mg) e del 2,07% (15 mg), rispettivamente, rispetto a un aumento di +0,04% nella condizione placebo. C’è stato anche un effetto dose-dipendente sulla riduzione del peso: -7,9% (5 mg), -9,3% (10 mg) e -11,0% (15 mg). Ciò corrisponde a una chiara superiorità rispetto al placebo (-0,9%).
Nello studio SURPASS-5, gli adulti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato hanno ricevuto la tirzepatide come aggiunta all’insulina glargine e alla metformina. Dei 475 diabetici di tipo 2 randomizzati (44% donne; età media 60,6 anni; HbA1c media 8,31%), 451 si sono sottoposti all’intero studio [4]. I criteri di inclusione comprendevano un’HbA1c basale compresa tra il 7,0% e il 10,5% (53-91 mmol/mol), un BMI di almeno 23 e terapia con dosi stabili di insulina glargine una volta al giorno (>20 UI/d o >0,25 UI/kg/d) con o senza metformina (≥1500 mg/d). In tutte le dosi di tirzepatide (5 mg/10 mg/15 mg), è stata ottenuta una notevole riduzione di peso dal basale alla settimana 40, mentre nel braccio placebo, al contrario, si è verificato un leggero aumento di peso (fig. 1, fig. 2) . Il doppio agonista GLP-1/GIP è stato convincente anche in termini di controllo glicemico. La variazione media di HbA1c è stata di -2,11%, -2,40% e -2,34% nei bracci di studio con tirzepatide alle dosi sopra indicate, rispettivamente. Nella condizione placebo, il valore corrispondente era -0,86%.
I dati dello studio SURMOUNT-1 [5] mostrano che la tirzepatide è efficace anche nei pazienti obesi senza diabete. Al basale, il peso corporeo medio era di 104,8 kg e l’IMC medio di 38,0. Il 94,5% dei partecipanti aveva un BMI di almeno 30 su. Alla settimana 72 dopo il basale, è stata ottenuta una riduzione del peso del 15,0% (5 mg), del 19,5% (10 mg) e del 20,9% (15 mg) nei bracci dello studio con tirzepatide, che corrisponde a una superiorità significativa rispetto al placebo (p<0,001, tutte le dosi). Una riduzione di peso di almeno 5% raggiunto con tirzepatide 5 mg/10 mg/15 mg è stato dell’85% e dell’89% e 91% dei partecipanti allo studio, rispettivamente. In sintesi, GLP-1-RA e l’agonista GLP-1/GIP tirzepatide hanno un ruolo importante nel trattamento dell’obesità e del diabete.
Letteratura:
- Gastaldi G, et al.: Raccomandazioni della Società Svizzera di Endocrinologia e Diabetologia (SGED/SSED) per il trattamento del diabete mellito di tipo 2, 2023, www.sgedssed.ch,(ultimo accesso 06.06.2023).
- Informazioni sui farmaci, www.swissmedicinfo.ch,(ultimo accesso 06.06.2023)
- Rosenstock J, et al: Efficacia e sicurezza di un nuovo agonista doppio dei recettori GIP e GLP-1, tirzepatide, in pazienti con diabete di tipo 2 (SURPASS-1): uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco. Lancet 2021; 398(10295): 143-155.
- Dahl D, et al: Effetto della tirzepatide sottocutanea rispetto al placebo aggiunto all’insulina glargine titolata sul controllo glicemico nei pazienti con diabete di tipo 2. Lo studio clinico randomizzato SURPASS-5. JAMA 2022; 327(6): 534-545.
- Jastreboff AM; Investigatori SURMOUNT-1. Tirzepatide una volta alla settimana per il trattamento dell’obesità. N Engl J Med 2022; 387(3): 205-216.
- “Obiettivi e benefici di una gestione efficace dell’obesità – aggiornamento 2023”, Professor Dror Dicker, MD, Congresso DGIM 24.04.2023.
PRATICA GP 2023; 18(6): 28
