Notizie sulla medicina di genere nella RA

L’artrite reumatoide (RA) è la malattia reumatica articolare più comune, che colpisce le donne 2-3 volte più spesso degli uomini. L’esatta interazione dei fattori immunologici, ormonali e genetici non è stata ancora sufficientemente studiata. Tuttavia, per consentire in futuro un’assistenza medica migliore e personalizzata ai nostri pazienti con malattie reumatiche infiammatorie come l’AR, è essenziale prendere in considerazione i fattori specifici o dipendenti dal genere.

L’artrite reumatoide (RA) è la malattia reumatica articolare più comune, che colpisce le donne 2-3 volte più spesso degli uomini. La RA è una malattia autoimmune che generalmente colpisce più donne che uomini. Gli uomini, invece, soffrono più frequentemente di malattie maligne. Le ragioni di questo cosiddetto “pregiudizio di genere” sono molteplici, tra cui le differenze nei sistemi immunitari di donne e uomini, ma anche le cause ormonali (ad esempio gli ormoni sessuali) e genetiche giocano un ruolo importante [1]. L’esatta interazione dei fattori immunologici, ormonali e genetici non è stata ancora sufficientemente studiata. Nel complesso, la ricerca sulle differenze specifiche di genere in reumatologia è ancora molto limitata. Tuttavia, per consentire in futuro un’assistenza medica migliore e personalizzata ai nostri pazienti con malattie reumatiche infiammatorie come l’AR, è essenziale prendere in considerazione i fattori specifici o dipendenti dal genere.

Dagli studi sulla RA condotti fino ad oggi in base al sesso, si possono osservare differenze per quanto riguarda il decorso della malattia, l’esperienza della malattia o il carico della malattia, nonché le comorbidità e il verificarsi di eventi cardiovascolari, la presenza o la distribuzione di autoanticorpi e l’utilizzo del sistema sanitario, che vengono presentati nel testo seguente.

Decorso della malattia

Il decorso della malattia è decisivo per l’esito a lungo termine delle persone colpite. La diagnosi precoce e l’inizio di una terapia efficace il prima possibile con i cosiddetti DMARD (farmaci antireumatici modificanti la malattia) previene l’insorgere di danni a lungo termine, come la distruzione dell’articolazione e la perdita di funzionalità, e quindi riduce la disabilità a lungo termine delle persone colpite. Grazie alle numerose opzioni terapeutiche moderne (in particolare l’uso di biologici), i pazienti affetti da RA sono oggi trattati secondo la cosiddetta strategia “treat-to-target” (T2T) – con l’obiettivo di ottenere il miglior esito possibile della malattia [2].

In uno studio svedese del 2004, un totale di 844 pazienti (538 donne) con RA precoce sono stati inclusi e analizzati prospetticamente per un periodo di 2 anni per quanto riguarda le differenze specifiche di genere. I risultati mostrano che le donne erano significativamente più giovani degli uomini al momento della diagnosi (54,4 vs. 60,3 anni; p<0,001) – all’età <40 anni, la distribuzione di genere era pari a 5:1 per le donne rispetto agli uomini – e le donne avevano anche valori mediani di infiammazione più bassi: CRP 17 vs. 26 mg/l (p<0,001). <Il punteggio medio di attività della malattia DAS28 (Disease Activity Score28) delle donne era più alto di quello degli uomini al momento della diagnosi: 5,2 vs. 5,0 (p=0,02), e le donne avevano anche un punteggio funzionale più basso: punteggioHAQ(Health Assessment Questionnaire)di 1,0 vs. 0,75 (p 0,001). <Dopo 2 anni, le donne continuavano ad avere un’attività di malattia significativamente più alta nel DAS28 (3,6 vs. 3,1) e una funzionalità più scarsa misurata dai punteggi HAQ (0,5 vs. 0,25, entrambi p 0,001). Tuttavia, non ci sono state differenze nei risultati radiologici (erosioni secondo il punteggio di Larsen) tra i due sessi. Si presume che una risposta più scarsa alla terapia, associata a un aumento persistente dell’attività della malattia, dipenda dal genere (a svantaggio delle donne) e sia una possibile ragione delle differenze tra i sessi [3].

Esperienza e peso della malattia

Rispetto agli uomini, le donne hanno in generale una maggiore sensibilità al dolore, che si traduce automaticamente in punteggi di dolore più alti nei questionari delle donne con RA. Non sorprende quindi che i sintomi riferiti dai pazienti con RA non siano necessariamente correlati con le prove di infiammazione che possono essere oggettivate con la risonanza magnetica funzionale [4]. Inoltre, il punteggio di attività della malattia DAS28 è fortemente ponderato dal numero di articolazioni con dolore da pressione. Le possibili ragioni dell’aumento del dolore e quindi dell’esperienza di malattia delle donne affette da RA sono che gli ormoni sessuali influenzano generalmente la trasmissione, la modulazione e la percezione del dolore, ad esempio il testosterone aumenta la soglia del dolore [5]. Oltre all’influenza degli ormoni, le donne hanno un numero maggiore di recettori del dolore e una diversa espressione di questi recettori, ad esempio in relazione ai recettori oppioidi [6]. Gli studi genetici sull’uomo hanno anche dimostrato un coinvolgimento dipendente dal sesso di alcuni geni nelle caratteristiche del dolore acuto e cronico. Inoltre, è importante notare che le cellule immunitarie e le molecole associate, soprattutto le cellule T, mostrano differenze qualitative tra i sessi nel dolore cronico [7]. [8,9]Inoltre, le differenze nella percezione del dolore sono molto probabilmente influenzate anche da fattori esterni, come le aspettative, gli stereotipi, le differenze culturali, le credenze sul dolore, le precedenti esperienze di dolore e lo stress ambientale.

Non è solo il dolore a giocare un ruolo importante nel modo in cui i pazienti con RA vivono la malattia e il peso della malattia, ma anche i sintomi di affaticamento, cioè la stanchezza eccessiva. In uno studio sulle differenze specifiche di genere nei sintomi di affaticamento nell’AR, sono stati inclusi 228 donne e uomini e analizzati i possibili fattori che influenzano i sintomi di affaticamento. Nei giorni con un numero di eventi positivi superiore alla media, le pazienti RA di sesso femminile incluse nello studio erano meno stanche nello stesso giorno e più stanche il giorno successivo (“hangover”), mentre questo non aveva alcun effetto sui pazienti di sesso maschile. [10]Per entrambi i sessi, i giorni con un numero di eventi negativi superiore alla media sono stati associati a una maggiore stanchezza il giorno stesso e il giorno successivo. I dati attuali di 3685 pazienti di sesso femminile e 1378 di sesso maschile affetti da RA, provenienti dalla documentazione di base dei centri regionali cooperativi per il reumatismo in Germania, mostrano dati di fatica e dolore più elevati nelle donne rispetto agli uomini. [11]Ad esempio, il 57% delle donne e il 45% degli uomini hanno riferito sintomi di affaticamento da moderati a gravi (Fig. 1).

Comorbilità

In generale, le comorbidità non solo influenzano la scelta della terapia antireumatica, ma anche la risposta alla terapia e l’ulteriore decorso della malattia. Un’analisi dei dati dell’assicurazione sanitaria in Germania nel 2015 ha mostrato che, oltre ai fattori di rischio cardiovascolare, l’artrosi (44%), la depressione (32%) e l’osteoporosi (26%) erano le diagnosi concomitanti più comuni nell’AR. [12]Mentre le donne avevano maggiori probabilità di soffrire di depressione, osteoporosi, osteoartrite e ipotiroidismo, gli uomini avevano maggiori probabilità di soffrire di malattia coronarica, diabete, aritmie cardiache e malattie vascolari (Fig. 2) .

In una revisione di Albrecht et al. [13]del 2014 ha presentato aspetti specifici del genere per quanto riguarda le comorbidità nell’AR. L’attenzione principale era rivolta al controllo dei fattori di rischio cardiovascolare negli uomini, ma anche agli eventi cardiovascolari come causa più comune di morte nelle donne anziane con RA. La necessità di una profilassi dell’osteoporosi esiste anche negli uomini con RA e rischi corrispondenti (ad esempio, la terapia con glucocorticoidi). L’ipotiroidismo, che spesso si manifesta in modo concomitante nelle donne, può essere riconosciuto controllando la funzionalità della tiroide.

Distribuzione degli autoanticorpi

Nella maggior parte dei pazienti con RA, si possono rilevare anticorpi positivi nel siero all’esordio della malattia: Fattori reumatoidi (RF) e/o anticorpi contro i peptidi citrullinati (ACPA, ad esempio anti-CCP); questi pazienti sono quindi considerati sieropositivi. [14] [15]La sieropositività per RF e/o ACPA è associata a un aumento del rischio di erosività, cioè questi pazienti hanno maggiori probabilità di avere un decorso della malattia distruttivo per le articolazioni, e i pazienti RA positivi all’ACPA hanno anche un rischio maggiore di sviluppare una malattia polmonare interstiziale (la cosiddetta RA-ILD). [15]Anche il sesso maschile è considerato un fattore di rischio per lo sviluppo della RA-ILD.

Utilizzo del sistema sanitario

Uno studio pubblicato di recente, che includeva pazienti con RA (oltre all’artrite psoriasica e alla spondilite anchilosante), ha analizzato l’impatto del genere sull’utilizzo dell’assistenza sanitaria. In questo studio di coorte canadese, i pazienti con la suddetta artrite infiammatoria sono stati analizzati tre anni prima e tre anni dopo la diagnosi, per quanto riguarda la frequenza delle visite mediche e degli esami di laboratorio e di imaging. Il risultato per tutte e tre le malattie citate è stato che le donne avevano più probabilità degli uomini di consultare un reumatologo sia prima che dopo la diagnosi – e ricevevano anche esami di laboratorio e di imaging più frequenti. Sebbene lo studio confermi che le donne sono più attente alla salute, solleva anche la questione del perché le donne non ricevano una diagnosi più precoce dell’artrite infiammatoria, come la RA, che dovrebbe portare a un esito migliore. [17]In futuro, dovranno essere sviluppate strategie specifiche per genere sia per la diagnosi precoce che per il trattamento delle artriti infiammatorie, al fine di ridurre la differenza nella progressione della malattia tra i pazienti di sesso maschile e femminile con artralgie infiammatorie nel lungo termine.

Messaggi da portare a casa

• Le donne e gli uomini con RA differiscono in molti modi.
• Dalla manifestazione al decorso della malattia, fino all’esperienza della malattia, ci sono molti aspetti che influenzano anche l’esito della malattia.
• La conoscenza dei fattori di influenza specifici del genere ci aiuta a valutare meglio la risposta alle varie opzioni di trattamento e a migliorare l’assistenza personalizzata di donne e uomini con RA.

Letteratura:

1. Klein SL, Flanagan KL: Differenze di sesso nelle risposte immunitarie. Nat Rev Immunol 2016; 16(10): 626-638; doi: 10.1038/nri.2016.90.
2. Smolen JS, Landewé RBM, Bergstra SA, et al: Raccomandazioni EULAR per la gestione dell’artrite reumatoide con farmaci antireumatici sintetici e biologici modificanti la malattia: aggiornamento 2022. Ann Rheum Dis 2023; 82(1): 3-18; doi: 10.1136/ard-2022-223356.
3. Tengstrand B, Ahlmén M, Hafström I: L’influenza del sesso sull’artrite reumatoide: uno studio prospettico sull’insorgenza e sull’esito dopo 2 anni. J Rheumatol 2004; 31(2): 214-222.
4. Schrepf A, Kaplan CM, Ichesco E, et al: Uno studio di risonanza magnetica multimodale della risposta centrale all’infiammazione nell’artrite reumatoide. Nat Commun 2018; 9(1): 2243.
5. Aloisi AM, Affaitati G, Ceccarelli I, et al: Estradiolo e testosterone influenzano in modo diverso le risposte comportamentali legate al dolore viscerale nei ratti maschi e femmine. Eur J Pain 2010; 14(6): 602-607.
6. Niesters M, Dahan A, Kest B, et al: Esistono differenze di sesso nell’analgesia da oppioidi? Una revisione sistematica e una meta-analisi di studi sperimentali e clinici sull’uomo. Pain 2010; 151(1): 61-68.
7. Mogil JS: Differenze qualitative tra i sessi nell’elaborazione del dolore: prove emergenti di una letteratura distorta. Nat Rev Neurosci 2020; 21: 353-365.
8. Gazerani P, Aloisi AM, Ueda H: Editoriale: Differenze nella biologia del dolore, nella percezione e nelle strategie di coping: verso trattamenti specifici per sesso e genere. Front Neurosci 2021; 15: 697285.
9. Keogh E: Il contesto di genere del dolore. Health Psychol Rev 2021; 15(3): 454-481.
10. Davis MC, Okun MA, Kruszewski D, et al: Differenze di sesso nelle relazioni tra eventi quotidiani positivi e negativi e fatica negli adulti con artrite reumatoide. J Pain 2010; 11(12): 1338-1347.
11. Thiele K, Albrecht K, Alexander T, et al: Documentazione di base dei Centri cooperativi regionali di reumatologia – tendenze assistenziali 2024; doi: 10.17169/refubium-41983.
12. Luque Ramos A, Redeker I, Hoffmann F, et al: Comorbilità nei pazienti con artrite reumatoide e loro associazione con gli esiti riferiti dai pazienti: risultati dei dati dei sinistri collegati a un sondaggio con questionario. J Rheumatol 2019; 46(6): 564-571; doi: 10.3899/jrheum.180668.
13. [Gender-specific differences in comorbidities of rheumatoid arthritis]Albrecht K: Differenze specifiche di genere nella comorbilità nell’artrite reumatoide . Z Rheumatol 2014; 73(7): 607-614.
14. Arnason JA, Jónsson T, Brekkan A, et al: Relazione tra erosioni ossee e isotipi del fattore reumatoide. Ann Rheum Dis 1987; 46(5): 380-384.
15. Fazeli MS, Khaychuk V, Wittstock K, et al: Malattia polmonare interstiziale associata all’artrite reumatoide: epidemiologia, fattori di rischio/prognostici e panorama terapeutico. Clin Exp Rheumatol 2021; 39(5): 1108–1118.
16. Pertsinidou E, Manivel VA, Westerlind H, et al: Autoanticorpi dell’artrite reumatoide e loro associazione con l’età e il sesso. Clin Exp Rheumatol 2021; 39(4): 879-882.
17. Tarannum S, Widdifield J, Wu CF, et al: Comprendere le differenze legate al sesso nell’utilizzo dell’assistenza sanitaria tra i pazienti con artrite infiammatoria: uno studio basato sulla popolazione. Ann Rheum Dis 2023; 82(2): 283-291.

InFo RHEUMATOLOGIE 2024; 6(1): 6–8