Le proprietà medicinali dell’iperico (Hypericum perforatum) sono note fin dall’antichità e sono ampiamente utilizzate come terapia complementare per diverse malattie. L’iperico non solo ha effetti antibatterici e antivirali, ma è anche utilizzato nel trattamento della depressione lieve o moderata – ed è generalmente ben tollerato.
L’estratto secco di iperico Ze 117 è autorizzato in diversi Paesi per il trattamento a breve termine dei disturbi depressivi da lievi a moderati. Diversi studi clinici hanno dimostrato che i preparati di iperico sono efficaci quanto gli antidepressivi sintetici, ma sono generalmente meglio tollerati rispetto alle loro controparti chimiche, e hanno ottenuto lo status di “uso consolidato” dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA). I componenti principali degli estratti di iperico sono l’ipericina, l’iperforina, vari flavonoidi e procianidine. L’estratto Ze 117 contiene fino allo 0,3% di ipericina e piccole quantità di iperforina (≤0,2%). I dati clinici hanno dimostrato che l’estratto di Iperico Ze 117 è efficace almeno quanto gli antidepressivi sintetici ampiamente utilizzati, come la fluoxetina, la paroxetina, la sertralina o l’imipramina, e migliore del placebo nel trattamento dei disturbi depressivi.
Sono state segnalate interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti associate al metodo di estrazione modificato, che produce estratti con un elevato contenuto di iperforina. Poiché gli estratti di prodotti naturali hanno generalmente una composizione complessa, è probabile che il profilo analitico dei preparati di iperico vari a seconda del metodo di estrazione. L’iperforina, l’ipericina e i flavonoidi hanno dimostrato di essere presenti in concentrazioni molto variabili in diversi prodotti commerciali. In uno studio sono stati testati diversi estratti commerciali di iperico attualmente in commercio in Svizzera: È stata osservata una chiara correlazione tra il contenuto di iperforina e l’influenza sulla loro attività transattiva. Al contrario, non è stata riscontrata una tale correlazione tra il contenuto di ipericina e la transattivazione mediata dal recettore del pregnano X (PXR).
Confermati gli effetti antidepressivi degli estratti di erba di San Giovanni
Un gran numero di studi comportamentali sono stati condotti su modelli animali e hanno confermato in modo indipendente gli effetti antidepressivi degli estratti di iperico. Confrontando le prove scientifiche dell’efficacia clinica dell’iperico con i dati disponibili sul meccanismo d’azione, non si sa ancora come l’iperico produca esattamente i suoi effetti antidepressivi. Una complessa miscela multicomponente come l’estratto di una pianta medicinale non sviluppa il suo effetto sulla base di un singolo componente. Pertanto, nel corso degli anni, sono stati studiati diversi potenziali bersagli farmacologici non solo con gli estratti di erba di San Giovanni, ma anche con i singoli componenti. È stato dimostrato che nessuno dei singoli componenti identificati degli estratti di iperico spiega completamente l’efficacia clinica nel trattamento dei sintomi del disturbo depressivo maggiore. Pertanto, l’erba di San Giovanni è un ottimo esempio di definizione dell’intero estratto come componente attivo [1].
Inizialmente si pensava che l’iperforina fosse il principale principio attivo dell’iperico, con conseguenti effetti antidepressivi. Tuttavia, l’efficacia clinica è stata dimostrata anche con estratti di iperico a basso contenuto di iperforina. < Non è stata riscontrata alcuna differenza clinicamente rilevante nel confronto tra gli estratti di iperico a basso (0,5%) e ad alto contenuto di iperforina (5%) (ΔHAMD differenza minima clinicamente importante di 3 punti di punteggio HAMD). Non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra i gruppi di trattamento anche nel confronto tra 600 e 1200 mg/giorno-1 di un estratto di iperforina ad alto contenuto iperforinico. Confrontando l’efficacia terapeutica e le dosi giornaliere degli estratti di iperico approvati per il trattamento della depressione, non è stata riscontrata alcuna dipendenza dalla dose. Piuttosto, si può stimare un effetto di saturazione a dosi ≥180 mg/die-1 quando si confrontano i dati di efficacia clinica (Fig. 1). Un rapporto di valutazione dell’EMA ha analizzato un’ampia gamma di regimi di dosaggio e ha scoperto che non solo le dosi giornaliere degli estratti di iperico studiati variavano ampiamente (da 180 a 1800 mg), ma anche il loro contenuto di iperforina variava in misura ancora maggiore (dallo 0,2% a un massimo del 6%). Questa variabilità ha messo in discussione l’importanza dell’iperforina per l’efficacia clinica dell’RSJ. In linea con le specifiche normative come “estratto quantificato”, l’estratto totale deve quindi essere considerato come un singolo principio attivo farmaceutico che contribuisce all’efficacia clinica nel trattamento dei disturbi depressivi.
PXR con rullo centrale
L’analisi dell’influenza del trattamento in vitro con iperforina sull’espressione dell’mRNA negli epatociti umani ha rivelato un aumento significativo dell’espressione di CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4, CYP3A5, UGT1A1 e ABCB1. Per il CYP2B6, è stato dimostrato il legame di PXR al promotore. Inoltre, è stato segnalato un aumento dell’espressione in seguito al trattamento con attivatori PXR noti, tra cui l’iperforina, ed è stata dimostrata la regolazione diretta del CYP2C9 da parte del PXR attivato dall’iperforina. Infine, UGT1A1 è noto per essere indotto da PXR; sebbene ciò non sia stato dimostrato per l’iperforina, esiste un legame meccanicistico convalidato tra il recettore nucleare e questo enzima. Per le solfotransferasi, invece, i dati sulla regolazione da parte di PXR sono meno coerenti. Il PXR appartiene alla famiglia dei recettori nucleari ed è coinvolto nella regolazione dei processi metabolici in risposta agli xenobiotici. Ha un dominio legante e un dominio legante il DNA e agisce come fattore di trascrizione attivato dal legante dopo l’eterodimerizzazione con il recettore X retinoide.
Sulla base del meccanismo farmacologico dell’iperforina come induttore mediato da PXR di enzimi metabolici e sistemi di trasporto (ad esempio CYP450, ABCB1 e OATP1A2), sono stati pubblicati molti studi di interazione clinica e case report causalmente correlati agli estratti di SJW con un elevato contenuto di iperforina. Come dichiarato dall’EMA/HMPC, l’iperforina è principalmente responsabile delle interazioni farmacocinetiche con altri farmaci metabolizzati da alcuni isoenzimi CYP450 e trasportati da ABCB1 (P-glicoproteina, P-gp).
Interazioni di SJW a seconda della dose di iperforina
>Pertanto, i prodotti a base di iperico devono essere considerati in termini di interazioni farmacocinetiche, tenendo conto della dose giornaliera di iperforina, il che porta a separare i preparati a base di iperforina con un basso contenuto di iperforina (≤1 mg/die-1) da quelli con un alto contenuto di iperforina ( 1 mg/die-1).
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti per gli estratti di iperico a basso contenuto di iperforina a dosi fino a una dose massima di 1 mg di iperforina al giorno. Una valutazione del rischio dell’EMA ha concluso che esistono studi adeguati sugli estratti a basso contenuto di iperforina che potrebbero giustificare eccezioni in merito a controindicazioni, avvertenze speciali e interazioni nel riassunto delle caratteristiche del prodotto.
Quindi, ci sono prove ragionevoli che gli estratti di iperforina a basso dosaggio non hanno effetti significativi sugli enzimi del citocromo (CYP), come il CYP3A4, o sulle proteine di trasporto, come la P-glicoproteina (P-gp). Pertanto, Ze 117 potrebbe avere un potenziale minore di interazioni farmacologiche rispetto ad altri preparati di iperico, grazie al suo basso contenuto di iperforina. Uno studio svizzero [2] ha dimostrato un chiaro vantaggio di sicurezza di Ze 117 rispetto agli estratti di iperico con un alto contenuto di iperforina nel trattamento di episodi depressivi da lievi a moderati.
Anche uno studio di interazione farmacocinetica non è stato in grado di trovare interazioni clinicamente rilevanti per sette medicinali di prova, se utilizzati contemporaneamente a un estratto di iperico con un basso contenuto di iperforina. Questa evidenza clinica ha spinto l’Istituto svizzero per gli agenti terapeutici Swissmedic a essere la prima autorità di autorizzazione ad approvare la rimozione di controindicazioni, avvertenze e interazioni farmacocinetiche per un medicinale a base di erbe con un basso contenuto di iperforina.
Nel complesso, i dati sulle interazioni farmacocinetiche con i preparati a base di iperico si correlano direttamente con la rispettiva dose giornaliera di iperforina. L’induzione degli enzimi metabolici e dei trasportatori legati alla PXR non può essere esclusa a dosi giornaliere >1 mg di iperforina. Per evitare interazioni farmacocinetiche e contribuire alla sicurezza dei prodotti a base di iperico, gli estratti di iperico con un basso contenuto di iperforina dovrebbero essere raccomandati per l’uso terapeutico. Non si prevedono interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti con dosi giornaliere di massimo 1 mg di iperforina.
Per evitare inutili rischi di sicurezza farmacologica nella terapia di co-medicazione, ai pazienti con episodi depressivi dovrebbero essere prescritti estratti di iperico con un basso contenuto di iperforina. Attualmente, la dose giornaliera raccomandata di iperico varia tra 180 e 1800 mg. Poiché dosi più elevate di iperico non portano a una riduzione più pronunciata dei sintomi depressivi, i prodotti a base di iperico con dosi di estratto più basse dovrebbero essere raccomandati di preferenza per evitare ulteriori rischi per la sicurezza. Per evitare il rischio di interazioni farmacocinetiche inutili con l’iperico, si raccomanda un limite massimo di sicurezza di 1 mg di iperforina al giorno.
Letteratura:
- Nicolussi S, et al: Rilevanza clinica delle interazioni farmacologiche dell’iperico rivisitate. BJP 2020; 177(6): 1212-1226; doi: 10.1111/bph.14936.
- Zahner C, et al: Nessuna interazione clinicamente rilevante dell’estratto di iperico Ze 117 a basso contenuto di iperforina con gli enzimi del citocromo P450 e la P-glicoproteina. Farmacologia clinica e terapeutica 2019; 106(2): 432-440; doi: 10.1002/cpt.1392.
PRATICA FITOTERAPICA 2024 1(1): 6-8
